遺傳形式 國內外研究報道，HSP的遺傳形式可呈常染色體顯性遺傳(AD)和常染色體隱性遺傳(AR)，少見X-連鎖隱性遺傳(XR)，散發(fā)病例也不少見。國內學者總結國內文獻報道的HSP (共117個家系，435例患者)的遺傳特點，發(fā)現(xiàn)常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳分別為41、13、2個家系，約占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，與國外報道遺傳形式基本一致。
遺傳學和發(fā)病機制 HSP有明顯的遺傳異質性，目前分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，HSP的基因分型至少有16型，已有4型疾病基因被克隆。16型分別為：①X-連鎖隱性遺傳 (XR)3型，分別是HSP -1，定位于Xq28，疾病基因已克隆，為神經細胞粘附分子L1基因，即LICAM基因;HSP -2定位于Xq22，疾病基因已克隆，為髓鞘蛋白脂蛋白基因，即PLP基因;HSP -16定位于Xqll。②常染色體顯性遺傳(AD)8型，分別是HSP -3A定位于14q11.2～q24.3;HSP -4定位于2p22～21，疾病基因為痙攣蛋白基因(Spastin基因);HSP -6定位于15q11.1;HSP -8定位于8q23～q24;HSP-9定位于10q23.3～q24.1;HSP-10定位于12q13;HSP-12定位于19q13;HSP-13 定位于2q24;HSP-17定位于llql2。③常染色體隱性遺傳(AR)5型，分別是HSP-5A定位于8q12～13;HSP-5B尚未定 位;HSP-7定位于16q24.3，疾病基因為截癱蛋白基因(Paraplegin基因);HSP-11定位于15q13～q15;HSP-14定位于 3q27～q28;HSP-15定位于14q。
L1CAM基因編碼的神經細胞粘附分子L1是粘附分子免疫球蛋白G超家族中的一員，主要在神經細胞中表達，與神經元一神經元粘附以及其他一些重要的神經元相互作用有關。Jouet等(1994)，在 HSP-1研究中發(fā)現(xiàn)了LICAM基因突變與HSP-1發(fā)病相關，突變形式可表現(xiàn)為錯義突變、無義突變及缺失突變。另外，LICAM基因突變還可引起X-連鎖的MASA綜合征(Mental Retardation，Aphasia Shuffling gait，Adducted Thumb Syndrome)、X-連鎖的腦積水及X-連鎖的胼胝體發(fā)育不全。因此，我們稱這4種病為等位基因病(allelic diseases)。由于這4種病的臨床特征顯示有相當大的重疊，以胼胝體發(fā)育不全(corpus callosum hypoplasia)、精神發(fā)育遲滯(mental retardation)、拇指內收(Adducted thumbs)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia)和腦積水(Hydrocephalus)為特征，最近將這些疾病概括在一起，命名為CRASH綜合征。
髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因編碼兩個主要髓鞘蛋白：PLP及其異構體DM20蛋白。PLP的mRNA特異性表達于中樞神經系統(tǒng)(CNS)組織，而 DM20的mRNA可見于CNS、心臟及其他組織。PLP約占CNS髓鞘總蛋白含量的50%，其生物功能主要是在髓鞘形成及保持功能結構中發(fā)揮作用。 Saugier-Veber等(1994)突變分析研究發(fā)現(xiàn)在HSP-2患者有PLP基因突變，確定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基 因突變還與佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)發(fā)病有關。因此，HSP-2和PMD也為等位基因病。已發(fā)現(xiàn)PLP基因突變有30余種，點突變約占突變的15%～20%，常見于 HSP-2;重復突變多見于PMD。
Hazan等(1999)研究發(fā)現(xiàn)Spastin基因突變引起HSP-4。Spastin是一種氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase，AAA)蛋白家族的一個成員。HSP-4廣泛表達于人類成人及胎兒組織，定位于核中，與26S蛋白酶同源，可能與核蛋白生物功能和聚集有關。到目前為止，40%～50%HSP-4被發(fā)現(xiàn)有 spastin基因的突變，約有39種，包括11種錯義突變、6種無義突變、10種剪接位點突變、8種小缺失突變、3種插入突變和1種大缺失突變等。
Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中發(fā)現(xiàn)了Paraplegin基因的一種9.5kb缺失的雜合突變，另外他們還發(fā)現(xiàn)了兩種移碼突變，導致截短 的Paraplegin蛋白的產生，確定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一種線粒體金屬蛋白酶，與酵母線粒體 ATP酶高度同源，轉染的Cos-7細胞免疫熒光分析和體外線粒體表達實驗表明，Paraplegin蛋白存在于線粒體內膜，它有線粒體膜內蛋白水解作 用，分子伴侶(chaperone)樣活性，線粒體蛋白翻譯后的裝配，多肽鏈的錯誤折疊或翻譯等功能有關。在有Paraplegin突變的兩個病人的肌活 檢分析中發(fā)現(xiàn)存在典型的線粒體氧化磷酸化缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神經變性的一種發(fā)病機制。
