希恩綜合征一般治療

希恩綜合征西醫(yī)治療

　　一、治療

1.一般治療

患者應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，宜進(jìn)高蛋白、高能量、富含維生素的食物。平時(shí)應(yīng)注意休息，盡力防止感染，避免精神刺激，避免過(guò)度勞累和激動(dòng)，保持心情愉快，冬季加強(qiáng)保暖。

　　2.病因治療

對(duì)于病因明確的病人應(yīng)盡量作病因治療，如垂體及其鄰近部位腫瘤引起者可做腫瘤切除或放射治療。但很多情況下，腺垂體功能減退一經(jīng)形成就無(wú)從作病因治療(如產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后大出血以及垂體手術(shù)引起的腺垂體功能減退)。

　　3.內(nèi)分泌治療

　　(1)GH不足的治療：

兒童期起病者應(yīng)積極補(bǔ)充GH，具體治療方法同GH缺乏性侏儒癥。成年起病者如存在GH不足，是否應(yīng)補(bǔ)充GH尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。不過(guò)，晚近的許多資料顯示，補(bǔ)充GH具有改善生活質(zhì)量，增加骨密度，減輕肥胖等益處。因此，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件許可者最好給予GH制劑。

　　(2)ACTH不足的治療：

ACTH不足是通過(guò)腎上腺皮質(zhì)功能減退而表現(xiàn)出來(lái)的，且ACTH不能口服，補(bǔ)給不易，故目前一般通過(guò)腎上腺皮質(zhì)激素的替代來(lái)糾正ACTH不足引起的癥狀。氫化可的松為生理性糖皮質(zhì)激素，故為首選，12.5～25mg/d，清晨和午后2次服用，清晨劑量宜稍大于午后。也可選用可的松或潑尼松，可的松劑量可同氫化可的松，潑尼松為2.5～5mg/d。潑尼松需在肝臟轉(zhuǎn)化后才具有活性，故有肝功能受損者不宜使用潑尼松。如存在應(yīng)激(發(fā)熱、感染、創(chuàng)傷等)，應(yīng)加大劑量，氫化可的松可用至200～300mg/d。

　　補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素后，病人的體力和精神面貌可有明顯改善，血壓回升，排泄水負(fù)荷的能力增強(qiáng)。用藥劑量過(guò)大可出現(xiàn)失眠、精神失常等癥狀，應(yīng)予注意。

　　(3)TSH不足的治療：

同ACTH不足的治療一樣，目前，也是采用甲狀腺激素替代的方法來(lái)糾正TSH不足引起的癥狀。甲狀腺激素替代治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量。如用甲狀腺粉(片)，可從20～40mg/d開(kāi)始，每2周加量1次，每次可增加20mg，直至60～120mg/d，以后一直維持。用藥量可根據(jù)季節(jié)調(diào)整，冬季氣候寒冷，劑量宜稍大，夏季可略小。如用左甲狀腺素鈉，可從50μg/d開(kāi)始，在數(shù)周內(nèi)增至100～200μg/d;如用碘賽羅寧(T3 )可從10～20μg/d開(kāi)始，在數(shù)周內(nèi)增至50～75μg/d。碘賽羅寧(T3 )作用快而短，不適于長(zhǎng)期替代治療，故目前一般多用甲狀腺粉(片)或左甲狀腺素鈉。

　　應(yīng)該注意的是，甲狀腺激素替代治療應(yīng)在糖皮質(zhì)激素替代治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，如單用甲狀腺激素，可因代謝增加而加重糖皮質(zhì)激素缺乏，甚至誘發(fā)危象。但如單用糖皮質(zhì)激素，也可加重甲狀腺激素缺乏，故應(yīng)聯(lián)合補(bǔ)充2種激素，且糖皮質(zhì)激素替代應(yīng)先于甲狀腺激素替代。

　　(4)LH/FSH不足的治療：

LH/FSH不足的治療比較復(fù)雜，其治療方案應(yīng)根據(jù)年齡(少年還是成年)、性別、病變部位(下丘腦還是垂體)、有無(wú)生育要求而確定。青春期前起病者，無(wú)論男女其治療的目標(biāo)都是讓病人獲得正常的性發(fā)育并保持有效的性能力和生育能力。原發(fā)性(垂體性)LH/FSH不足者可補(bǔ)充促性腺激素，繼發(fā)性(下丘腦性)LH/FSH不足者可補(bǔ)充促性腺激素或GnRH，在病人完成性發(fā)育及生育后可改用性激素治療。青春期后起病且有生育要求者，如為原發(fā)性LH/FSH不足應(yīng)補(bǔ)充促性腺激素，如為繼發(fā)性LH/FSH不足可給予促性腺激素或GnRH。青春期后起病無(wú)生育要求者可給予性激素，男性給予雄激素制劑，年輕女性給予雌激素和孕激素以獲得人工月經(jīng)周期，老年女性可給予替代性雌激素。子宮完好者應(yīng)給予孕激素(如甲羥孕酮)，以免子宮內(nèi)膜過(guò)度增殖誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌。

　　①GnRH的治療：

GnRH亦即LHRH，它于20世紀(jì)80年代初開(kāi)始用于下丘腦性性腺功能減退癥的治療，它對(duì)垂體病變引起的性腺功能減退癥和原發(fā)性性腺功能減退癥無(wú)治療作用。生理狀態(tài)下，GnRH呈脈沖性分泌，男性大約每2小時(shí)釋放1次，女性大約每90分鐘釋放1次。GnRH這種分泌特性為其生理效應(yīng)所必需，因?yàn)槌掷m(xù)給予GnRH將抑制LH/FSH的分泌(失敏現(xiàn)象)。因此臨床上必須以脈沖的方式給藥，這一般是通過(guò)GnRH泵輸注的方法實(shí)現(xiàn)的。市售GnRH泵的脈沖釋放頻率可以自行調(diào)節(jié)，一般采用每90分鐘或2小時(shí)釋放1次。每個(gè)脈沖釋出的藥量以2.5～20μg為宜，少數(shù)男性病人可用至40μg。劑量過(guò)大可出現(xiàn)失敏現(xiàn)象，從而抑制垂體LH/FSH的分泌，于疾病不利。有少數(shù)病人在用藥過(guò)程中可產(chǎn)生抗GnRH的抗體，抗體的出現(xiàn)將顯著降低療效。

　　GnRH脈沖式泵輸注的療效是肯定的。在女性，其誘導(dǎo)排卵的成功率達(dá)90%，同促性腺激素治療相比，其引起多胎妊娠及卵巢過(guò)度刺激的機(jī)會(huì)大大減小，但其對(duì)合并有高雄激素的婦女療效較差。在男性，GnRH治療可使80%～95%的病人出現(xiàn)正常的性發(fā)育。同促性腺激素治療相比，GnRH治療能更快、更有效地促進(jìn)睪丸的發(fā)育及生精作用。GnRH治療能使50%～75%的病人精子數(shù)目達(dá)到正常水平。GnRH治療在恢復(fù)精子的活力及形態(tài)方面則更為有效，因此，即使是治療后精子數(shù)目未達(dá)到正常水平的病人仍有可能生育。

　　在某些女性病人，雌激素拮抗藥氯米芬也可誘發(fā)排卵。氯米芬能同雌激素受體結(jié)合而阻斷雌激素對(duì)GnRH的負(fù)反饋抑制，使GnRH分泌增加，從而誘導(dǎo)排卵。但氯米芬由于有抗雌激素的副作用，目前已較少使用。

　　②促性腺激素治療：

主要的促性腺激素制劑有垂體源促性腺激素、重組FSH(recFSH。)、重組LH(recLH)、絨促性素(人絨毛膜促性腺激素)及尿促性素(人絕經(jīng)后促性腺激素)。垂體源促性腺激素含有LH和FSH但來(lái)源有限，無(wú)實(shí)用價(jià)值，recFSH和recLH尚未推廣應(yīng)用，目前常用的為絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)。絨促性素(HCG)的作用與LH相似，在女性促進(jìn)排卵，在男性促進(jìn)雄激素的合成;尿促性素(HMG)亦稱促月經(jīng)素(menotropin)，既含有LH也含有FSH，但以FSH為主，在女性主要促進(jìn)卵泡成熟，在男性主要促進(jìn)生精。

　　促性腺激素治療的對(duì)象主要為那些希望生育的病人。對(duì)女性病人來(lái)說(shuō)，一般先給予尿促性素(HMG)使卵泡發(fā)育，待卵泡成熟后再用絨促性素(HCG)促發(fā)排卵。尿促性素(HMG)治療目前提倡低劑量方案，可從75U/d開(kāi)始，連續(xù)使用7～14天，如無(wú)卵泡成熟可將劑量加半(112.5U/d)，再用7～14天，如還沒(méi)有排卵，可再增加起始量的一半(150U/d)，直至有卵泡成熟。目前，一般采用B型超聲和監(jiān)測(cè)血雌二醇濃度的方法來(lái)判斷是否有卵泡成熟，卵泡直徑達(dá)到17mm(B型超聲測(cè)定)或血雌二醇升至1098 pmol/L(300pg/ml)以上為卵泡成熟的標(biāo)志。有時(shí)雖無(wú)卵泡成熟但小卵泡較多，血雌二醇濃度仍可明顯升高，因此，在判斷卵泡是否成熟時(shí)卵泡直徑較血雌二醇濃度更為可靠。

　　在肯定有卵泡成熟后，應(yīng)立即肌內(nèi)注射絨促性素(HCG) 1～2天，5000～10000U/d，以誘發(fā)排卵。如果有多個(gè)卵泡同時(shí)成熟或接近成熟的卵泡過(guò)多，則不應(yīng)給予絨促性素(HCG)以誘發(fā)排卵。排卵后可注射尿促性素(HMG) 2000U 2～3次或絨促性素(HCG) 5000U 1次以維持黃體的功能，也可陰道內(nèi)給予微粒化的孕酮200～300mg/d。

　　少數(shù)所謂“低反應(yīng)者”需要較大量的促性腺激素制劑，對(duì)這些病人可聯(lián)合應(yīng)用GH，因?yàn)镚H及其刺激產(chǎn)物IGF-I能增加卵巢對(duì)LH和FSH的反應(yīng)。

　　上述治療能使近90%的病人受孕(部分合并高雄激素血癥的病人療效較差)，但流產(chǎn)的發(fā)生率和胎兒的圍生期死亡率較高。治療的主要副作用為過(guò)度刺激綜合征(hyperstimulation syndrome)和多胎妊娠。過(guò)度刺激綜合征為卵巢受FSH過(guò)度刺激所致，在治療過(guò)程中的發(fā)生率約4%，其主要表現(xiàn)有：體重增加(超過(guò)3kg)，腹痛，卵巢腫大、觸痛。多胎妊娠的發(fā)生率20%～30%。

　　男性病人亦可用促性腺激素制劑治療，一般先單用絨促性素(HCG) (1500～2500U/次，每周2～3次，歷時(shí)4～6周)使病人的睪丸充分發(fā)育，待血睪酮達(dá)正常水平后加用尿促性素(HMG) (75～300U/次，每周3次)以促進(jìn)精子的產(chǎn)生。絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)的劑量個(gè)體差異很大，應(yīng)根據(jù)病人的具體情況調(diào)整劑量。絕大多數(shù)病人治療后能獲得正常的性功能和生育能力。

　　總之，絨促性素/尿促性素(HCG/HMG)治療的效果是肯定的，且其對(duì)下丘腦性促性腺激素不足和垂體性促性腺激素不足具有同樣的效果。有學(xué)者指出，recLH和recFSH較絨促性素(HCG)，尿促性素(HMG)更好，將來(lái)可能取代絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)。

　　③性激素治療：

對(duì)于沒(méi)有生育要求的病人，可不給予GnRH或促性腺激素制劑，而直接補(bǔ)給性激素以改善因性激素缺乏引起的癥狀。

　　男性病人的性激素治療：睪酮為最重要的生理性雄激素，性腺功能減退者每天需睪酮5～10mg，但睪酮口服后絕大部分在肝臟代謝成無(wú)活性或活性很低的產(chǎn)物，故口服睪酮難以達(dá)到有效的血藥濃度。其他天然雄激素亦是如此。目前，使用的雄激素制劑多為人工合成的睪酮衍生物，可分為3類(lèi)：第1類(lèi)為睪酮17α位烷化后的產(chǎn)物，如美雄酮(去氫甲睪酮)、甲睪酮等;第2類(lèi)為睪酮酯類(lèi)，即睪酮17β羥基酯化后的產(chǎn)物，主要有丙酸睪酮、醋酸西美諾龍(methenolone acetate)、十一酸睪酮等;第3類(lèi)為睪酮A，B，C環(huán)修飾后的產(chǎn)物，如氟甲睪酮、19-去甲睪酮(19-nortestosterone)等。烷基化睪酮衍生物吸收快，在肝內(nèi)降解慢，故能達(dá)到有效的血藥濃度，但其烷基對(duì)肝細(xì)胞損害較大，故目前已很少使用。睪酮酯類(lèi)為脂溶性，水解為睪酮后發(fā)揮作用。大多數(shù)睪酮酯類(lèi)不能口服，但醋酸美雄酮(甲基雄烯醇酮)和十一酸睪酮可口服，前者經(jīng)腸道淋巴系統(tǒng)直接體循環(huán)，后者因有甲基使肝臟對(duì)其滅活作用減弱故能維持有效血藥濃度。環(huán)修飾睪酮衍生物作用強(qiáng)大，但也有損肝作用。目前，使用最多的為睪酮酯類(lèi)。

　　長(zhǎng)效睪酮酯類(lèi)(如庚酸睪酮)可2～4周肌注1次，200～250mg/次;短效制劑如丙酸睪酮需每2～3天肌注1次，25～50mg/次。十一酸睪酮可口服，劑量為80～160mg/d，該藥半衰期短，故每天藥量應(yīng)分2～3次口服。十一酸睪酮已有微粒化制劑，每天給藥1次即可。睪酮酯類(lèi)治療可使病人維持第二性征和性功能。對(duì)于青春期前患者，也可使用雄激素以誘導(dǎo)青春期性發(fā)育，一般從12～14歲開(kāi)始，起始劑量宜較小，以后緩慢加量。如選用睪酮酯類(lèi)，可每月每平方米體表面積增加50～100mg。雄激素制劑只能誘導(dǎo)和維持第二性征，生精作用甚弱，故對(duì)青春期前患者宜給予GnRH或促性腺激素制劑，雄激素制劑可作為輔助藥物。

　　睪酮貼片亦已問(wèn)世，貼片里的睪酮可經(jīng)皮吸收而避免肝臟的首過(guò)滅活。睪酮貼片提供的為生理性雄激素，副作用較少。

　　雄激素治療常見(jiàn)的副作用有：體重增加、血紅蛋白增高、痤瘡、前列腺癌(老年男性)、鈉潴留。雄激素制劑在外周可被轉(zhuǎn)變成雌激素，故有些病人(特別是肝功能不佳者)在治療過(guò)程中出現(xiàn)女性化癥狀，最常見(jiàn)的女性化癥狀為男性乳房發(fā)育。青春期前患者如雄激素劑量過(guò)大可致骨骺閉合過(guò)早，其成年身高將受影響。烷基化睪酮衍生物還可引起血脂異常(HDL-Ch降低，LDL-Ch升高)并損害肝功能，嚴(yán)重者可致紫癜性肝病(purpuric hepatis)。

　　女性病人的性激素治療：沒(méi)有生育要求的女性病人可僅給予性激素治療，有生育要求者應(yīng)以GnRH或絨促性素/尿促性素(HCG/HMG)治療為主，但性激素治療亦可作為輔助手段。病人的年齡對(duì)選擇治療模式很重要：對(duì)育齡婦女應(yīng)予周期序貫治療;對(duì)絕經(jīng)后女性則可僅給予雌激素或雌、孕激素持續(xù)性聯(lián)合應(yīng)用。

　　單純雌激素療法：可有效地改善雌激素不足的癥狀如血管舒縮功能紊亂、失眠、緊張焦慮、記憶力下降、注意力不集中、萎縮性陰道炎、陰道黏膜萎縮性出血、性欲降低、性感缺失、性交困難等，并能預(yù)防骨質(zhì)疏松、降低心血管疾病的危險(xiǎn)性。但單用雌激素不能造成月經(jīng)，對(duì)女性的心理健康不利，故50歲以下的婦女一般不采用此種治療方法。

　　生理性雌激素制劑如雌二醇、雌三醇口服后大部分在肝臟滅活，故目前多采用其微粒化制劑或貼片。戊酸雌二醇及結(jié)合雌激素(conjugated estrogen)口服有效，其劑量分別為1～2mg/d，0.3～0.625mg/d。

　　周期序貫療法：每月用雌激素25天，在用藥的后10天加用孕激素，停藥后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜出血，即所謂人工月經(jīng)。常用的孕激素及其劑量如下：甲羥孕酮(安宮黃體酮) 5～10mg/d，二甲脫氫孕酮(medrogesto ne)5mg/d，脫氫逆孕酮(dydrogesterone)10～20mg/d，醋酸氯羥甲烯孕酮(cyprogesterone acetate，CPA)1mg/d，微粒化孕酮200～300mg/d，去氧孕烯(地索高諾酮)0.15mg/d，醋酸炔諾酮(nore thisterone acetate，NEPA)1mg/d，炔諾孕酮(norgestrel，NORG)0.15mg/d。

　　雌、孕激素持續(xù)性聯(lián)合療法：雌激素用量同上，孕激素為上述劑量的1/3～1/2，不停藥，此法無(wú)子宮內(nèi)膜出血。

　　雌激素可使子宮內(nèi)膜癌和乳癌發(fā)病率增加;孕激素不增加乳癌發(fā)病率，而且可有效地對(duì)抗雌激素誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的作用。研究表明，接受周期序貫療法和雌、孕激素持續(xù)性聯(lián)合療法的病人子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率并無(wú)增加，因此目前認(rèn)為，只要病人有子宮就應(yīng)同時(shí)給予孕激素。由于性激素補(bǔ)充治療能有效地降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，并可減少發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)會(huì)，因此，從整體的角度來(lái)說(shuō)，這種治療對(duì)病人利大于弊。實(shí)際上，長(zhǎng)期治療可使病人的預(yù)期壽命增加2～3歲。更重要的是，治療可大大提高病人的生活質(zhì)量。

　　4.危象的治療

　　(1)針對(duì)誘因的預(yù)防和治療措施：

避免受寒、饑餓、外傷、感染。如因某種原因出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水，應(yīng)立即給予相應(yīng)處理。病人如需手術(shù)，應(yīng)做好術(shù)前準(zhǔn)備，麻醉時(shí)更應(yīng)小心，藥物劑量宜小，麻醉或術(shù)中出現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)立即處理。有感染者，積極抗感染。

　　(2)糾正低血糖：

一般先靜脈注射50%葡萄糖溶液40～60ml，繼以10%葡萄糖溶液或5%葡萄糖生理鹽水靜脈滴注。應(yīng)同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素，這也有助于糾正低血糖。由于病人體內(nèi)升糖激素總是不足的，故即使血糖不低也應(yīng)補(bǔ)充葡萄糖。

　　(3)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素：

危象病人糖皮質(zhì)激素的缺乏多很?chē)?yán)重，故應(yīng)積極補(bǔ)充。一般采用生理性制劑氫化可的松(皮質(zhì)醇)，可在10% 葡萄糖溶液500ml中加入氫化可的松(皮質(zhì)醇) 100mg靜脈滴注，首日用量200～300mg。如為水中毒型宜先靜脈推注氫化可的松25mg(溶于25%葡萄糖溶液40ml中)，繼以上述劑量靜脈滴注。如無(wú)感染等嚴(yán)重應(yīng)激存在，且體溫低，可減小用量，因?yàn)榇祟?lèi)病人如氫化可的松用量過(guò)大可加重甲狀腺激素的缺乏，從而使昏迷加重。

　　(4)補(bǔ)充血容量：

循環(huán)衰竭型垂體危象病人失液、失鹽嚴(yán)重，應(yīng)盡快補(bǔ)足血容量。可靜脈滴注5%葡萄糖生理鹽水，補(bǔ)液量及NaCl用量視失液、失鹽程度及心功能而定。

　　(5)保暖：

低體溫型垂體危象應(yīng)加強(qiáng)保暖。此型多有較嚴(yán)重的甲狀腺激素缺乏，宜補(bǔ)充甲狀腺激素。碘塞羅寧(三碘甲腺原氨酸)作用快，為首選，每6小時(shí)靜脈注射25μg;如無(wú)針劑，可每6小時(shí)口服20～30μg。不能口服者(如昏迷病人)則鼻飼給藥。如無(wú)碘塞羅寧(T3)，T4或甲狀腺粉(片)亦可。T4的用法為每6小時(shí)給25～75μg，甲狀腺粉(片)的用法為每6小時(shí)給30～45mg。在補(bǔ)充甲狀腺激素的同時(shí)應(yīng)給予適量的氫化可的松，但其劑量不宜過(guò)大。

　　體溫不低者，也可給予小量甲狀腺激素。體溫升高者一般不用甲狀腺激素。

　　二、預(yù)后

　　腺垂體功能減退癥病人在平時(shí)應(yīng)采用激素替代治療，病情可獲得明顯好轉(zhuǎn)，配合中藥治療可改善病情，減少激素用量。在發(fā)生并發(fā)癥或甚至昏迷時(shí)，應(yīng)積極搶救。應(yīng)爭(zhēng)取早日病因治療。

　　1.雌激素可使子宮內(nèi)膜癌和乳癌發(fā)病率增加;孕激素不增加乳癌發(fā)病率，而且可有效地對(duì)抗雌激素誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的作用

　　2.由于性激素補(bǔ)充治療能有效地降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，并可減少發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)會(huì)，因此，從整體的角度來(lái)說(shuō)，這種治療對(duì)病人利大于弊。實(shí)際上，長(zhǎng)期治療可使病人的預(yù)期壽命增加2～3歲。更重要的是，治療可大大提高病人的生活質(zhì)量。