抗菌藥中毒性腎病癥狀診斷

　一、癥狀

1.急性藥物引起間質性腎炎的臨床表現多樣化，

但無特異性;可發生于任何年齡，尿量和血壓多正常，無或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏診。患者常有全身性過敏反應，而與藥物劑量無關。

　　(1)發熱：急性過敏性間質性腎炎早期大多有發熱，一般在用藥后3～5天出現，據報道87%～100%患者有發熱，近期有報道，發熱一般在50%～64.3%患者中發生。通常在應用抗生素及感染已控制后再出現第2個體溫高峰。

　　(2)藥疹：用藥后出現藥疹者占25%～50%，呈多形性、鮮紅的癢疹或多形紅斑或脫皮樣皮疹。

　　(3)關節痛：高度過敏者亦可有過敏性關節炎、關節痛、腰痛、淋巴結腫大或肝功能損害(ALT、AST升高)等。患者也可因腎間質水腫、腎臟腫大而牽拉腎被膜，使之感到雙側或單側腰痛。

　　(4)血尿：血尿常為本病首發臨床表現，約占95%，肉眼血尿占1/3，且常出現蛋白尿甚至腎病綜合征、急性腎衰。血尿常見于苯唑西林過敏，近年來喹諾酮類藥物引起血尿者有增多的趨勢。

　　(5)少尿、水腫、漿膜腔積液： 40%～50%的患者有少尿、水腫、漿膜腔積液，可能與腎衰及低蛋白血癥有關。部分患者可無上述全身過敏反應。有典型三聯征即發熱、皮疹、關節痛者一般不足1/3，說明診斷特征上有變異性。由于藥物引起的間質性腎炎常表現為腎功能突然變壞，迅速發生少尿性急性腎功能衰竭(ARF)，除腎小球功能損傷(血清肌酐及尿素氮迅速升高)外，腎小管功能損害也常十分明顯，從而出現腎性糖尿及低滲透壓等異常。故對原因不明的急性腎衰應懷疑急性藥物性間質性腎炎，應及早腎活檢明確診斷，以防漏診。

　　2.氨基糖苷類抗生素所致的急性腎小管壞死

早期可無明顯癥狀，尤其是非少尿型者，常被醫生忽視。患者全身常表現有乏力、頭暈、全身不適、食欲減退、惡心嘔吐、聽力減退、耳鳴、共濟失調等。動物實驗顯示，給大鼠注射慶大霉素第4天即出現尿酶升高(包括溶菌酶、γ-谷胺酰轉肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)，尿酶升高為用藥后的反應，并非停藥指征。第5～6天可出現尿常規異常，血尿、白細胞尿、蛋白尿、糖尿，出現大量壞死的腎上皮細胞及細胞管型，此時提示腎小管損害嚴重，第7天后血尿素氮、肌酐均明顯升高。慶大霉素的腎毒性與劑量、時間有關。當臨床上出現蛋白尿、血尿、膿尿、管型尿，少尿型或非少尿型急性腎功能衰竭，血尿素氮、肌酐明顯升高時，既是臨床停藥的指征。非少尿型是指無少尿或無尿表現的急性腎小管壞死，患者每天平均尿量超過1000ml。多數患者腎功能在停藥后幾天內開始改善，但也有患者在停藥后10天血肌酐仍繼續上升，平均在發病后42天可恢復正常或接近正常，部分患者進展為永久性腎功能衰竭。盡管非少尿型者的臨床表現較少尿型者輕、并發癥的發生率低，病死率低，但仍有26%，應予以重視。對年老體弱、原有腎臟病的非少尿型者應盡早透析，可提高存活率、減少病死率。

　　二、診斷

1.急性過敏性間質性腎炎的臨床診斷至今尚無統一標準

如出現肉眼血尿和急性過敏反應三聯癥如發熱、皮疹及關節痛，并出現原因不明的急性腎功能衰竭，就應考慮急性過敏性間質性腎炎的可能性。

　　1980年Laberke等提出急性過敏性間質性腎炎綜合征應具有全身表現為發熱、皮疹、嗜酸性細胞增高、血尿、腎功能下降、貧血等;根據有關文獻綜合分析得出藥物過敏性間質性腎炎的臨床診斷依據通常為：①有過敏藥物使用史;②全身過敏反應表現，常呈藥疹、藥物熱及外周血嗜酸性粒細胞增多;③尿檢查異常：無菌性白細胞尿(包括嗜酸性粒細胞尿)可伴白細胞管型，鏡下血尿或肉眼血尿，輕度至重度蛋白尿(常為輕度蛋白尿);④于短期內出現進行性腎功能減退;近端和(或)遠端腎小管功能部分損傷及腎小球功能損害，出現腎性糖尿及低滲透壓等;⑤患者血循環中測出有關抗體，如抗二苯基甲氧基青霉素半抗原抗體;⑥再次接觸該類藥物迅速復發;⑦沿TBM可見補體C3沉著;⑧B超示雙腎大小正常或增大。凡具備以上①②及③和(或)④、⑤者，可不做腎活檢臨床診斷可以成立。

　　但是，臨床實踐發現，不少藥物過敏性間質性腎炎(allergic interstitial nephritis，AIN)病例缺乏最為關鍵的全身過敏反應，從而給臨床診斷造成很大困難。對有近期用藥史的可疑病例，發生了不明原因的ARF，尤其伴隨腎性糖尿且尿蛋白不多時，即應懷疑本病，并應及時進行腎活檢以了解間質損害類型和程度，有助于制定治療方案及判定預后。非典型病例確診必須依靠腎活檢病理檢查，只有病理表現符合藥物過敏性AIN時，診斷才能成立。

　　藥物特異性淋巴細胞轉化試驗有助于明確致病藥物。該試驗是采血體外檢查，安全可靠，對患者無危害。其原理是在體外培養中應用藥物的特異性抗原，以刺激患者致敏的淋巴細胞導致轉化。依據淋巴細胞對藥物抗原應答水平的高低，以鑒別是否對此種藥物過敏。具有很高的特異性，罕見假陽性，但陰性結果不能排除對藥物過敏的可能性。

　　2.氨基糖苷類抗生素的腎毒性損害的診斷

　用藥后應嚴密觀察，以便及早發現腎毒性損害，越早發現，越早停藥，腎損害恢復得越快、越好。以下幾項有助于早期診斷：

　　(1)觀察尿量變化，及早發現尿少、少尿、無尿。

　　(2)嚴密監測尿常規(紅細胞、白細胞、蛋白等)、尿沉渣檢查細胞管型。

　　(3)監測溶菌酶、堿性磷酸酶、γ-谷胺酰轉肽酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶及同工酶、血、尿β2微球蛋白等，如出現明顯升高，就要停藥觀察。

　　(4)測定尿GGT/Cr比值，如該比值比基礎值增加3倍，就有價值。

　　(5)跟蹤觀察腎功能的變化，如出現不明原因血尿素氮、肌酐升高，就要考慮藥物性腎損害。

　　(6)數字顯像分析方法可較早于氮質血癥發現氨基糖苷類抗生素的腎毒性。

　　(7)動物實驗上，腎組織免疫組化發現“熱休克蛋白47”(Heat shock protein47，HSP47)的過多表達，是慶大霉素腎毒性的重要標志。在臨床上必要時可行腎活檢，檢測HSP47蛋白，有助于早期診斷腎損害。