小兒硬皮病疾病病因
一、發病原因
病因未明，可能與下列因素有關：
1.遺傳因素：
在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ類抗原表達較常人明顯增高。其DR52、DR5、DR3和DR1，在美洲、加拿大及歐洲患者中出現率增高;而日本患者的DR2、DRW8、DRW6及DQW1出現率高。當HLA-DR3/DW52a和抗Scl-70同時存在時硬皮病患者發生肺間質纖維化的危險性明顯增高。
2.學品與藥物：
如聚氯乙烯，有機溶劑、硅、二氧化硅、環氧樹脂、L色氨酸、博萊霉素、噴他佐辛等可誘發硬皮與內臟纖維化。
3.免疫異常：
硬皮病常合并SLE、DM、RA等自身免疫性疾病。其存在體液免疫和細胞免疫異常，血清中存在多種自身抗體，如特異性抗Scl-70抗體、抗著絲點抗體等，循環免疫復合物陽性。說明本病的發生與免疫紊亂密切相關。
4.結締組織代謝異常：
本病特征性改變是膠原產生過多，皮膚中膠原含量明顯增多。由于新產生的膠原和細胞外基質成分沉積，使皮膚繃緊或增厚。硬皮病患者皮膚在體外成纖維細胞培養時成纖維細胞合成膠原的數量比正常人增加。
5.細胞因子的作用：
某些細胞因子參與本病的發病，如轉化生長因子、表皮細胞生長因子，血小板衍生生長因子等。
6.血管異常：
血管病變為硬皮病早期損害，表現為雷諾現象、水腫、毛細血管擴張，病理學顯示，小動脈和微血管內膜增厚、管腔狹窄或閉塞。系統性硬皮病可能是由于全身血管痙攣，導致血管內皮細胞損傷和血管內膜增生、管腔狹窄以及動脈纖維性硬化而引起的肺、心、腎及消化道病變。
很多報道提示是在遺傳因素(如HLADR1和DR3頻率較高)的參與下，由于某種因子刺激所導致的自身免疫性疾病。并認為本病的纖維化病變與5-羥色胺代謝異常有關。
二、發病機制
近年來很多報道提示血管、免疫及代謝異常學說。
1.血管異常學說
近年來認為硬皮病是血管內皮細胞，特別是微血管內皮細胞反復受損的結果。血管內皮損害引起毛細血管通透性增加，血小板因子激活了血管壁周圍間質中的成纖維細胞分泌大量膠原而導致纖維化。
2.自身免疫機制
由T淋巴細胞介導的對結締組織或其他抗原的自身反應，導致淋巴因子和單核因子的釋放而刺激成纖維細胞分泌大量膠原。近年來很多資料提到患者有高丙種球蛋白血癥，部分患者血清中存在多種特異性自身抗體及類風濕因子。以上這些改變均提示免疫因素在本病的發病機制方面起主要作用。
3.結締組織代謝異常
組織內過度纖維化是硬皮病的特征。在硬皮病患者的皮膚中發現成纖維細胞增多，從而使膠原合成增多。還有人認為本病的纖維化病變與膠原分子糖化和羥化異常，從而阻斷了其有效控制膠原合成的反饋機制有關。
4.遺傳基礎
有報道在硬皮病的親屬中有患相同病患者。有很多報道HLA和本病有一定相關性，但結果不完全一致。國外報道本病與HLA-A9，B8和Bw35以及DR3，DR5相關，還有報道與DQB3.1，DQB1.1，DQB1.2和DQB1.3相關。
5.病理改變
主要病理表現為結締組織炎性細胞浸潤，血管內膜增生，血管壁萎縮、纖維化，結果造成管腔狹窄或閉塞。90%以上的系統性硬化癥患兒發生雷諾現象。內臟肌肉纖維變性、萎縮、肌間纖維組織增生而造成臟器硬化。
病變過程：
1.腫脹期：
對稱性的非凹陷性的無痛性腫脹，皮膚緊張增厚，皺紋消失，皮色蒼白，手指呈臘腸樣，并向近端發展，手背腫脹，有時前臂也有相同的變化。也有少數由軀干發病，逐漸向其四周擴張的。
2.浸潤期：
數周或數月之后，皮膚由腫脹期進入浸潤期。這時皮膚增厚，變硬，失去彈性，并與深層組織粘連，不能移動，不能捏起，光亮如同皮革，病變可累及手指、手背、四肢、軀干及面部。面部表現具有特征性的面具樣改變，缺乏表情、皺紋減少，眼瞼活動受限;張口困難，盡量張口時上下唇間最大距離較正常人明顯縮小(小于3.5cm);嘴唇向里 收縮變薄，并以唇為中心出現大量放射狀皺紋，鼻端變小變尖，鼻翼萎縮變軟;面、頸、唇粘膜出現多個小點狀的毛細血管擴張。發生于手指，可使手指屈曲活動不利。發生于胸部可有緊束感。
3.萎縮期：
再經過5—10年，皮膚損害進入萎縮期。這時皮膚發緊變得不明顯，甚至有不同程度的變薄、變軟，外表光滑如牛皮紙樣，有時有色素沉著或減退。萎縮期在最晚受累的皮膚出現最早，患處汗毛和毛發可出現脫落。由于皮膚的萎縮變硬和彈性喪失，再手關節處的皮膚很容易在摩擦和碰撞后出現潰瘍。皮下軟組織的鈣化是硬皮病的晚期并發癥，是局部慢性炎癥的結果，好發于手指端、肘、膝等容易受傷的部位，表現為大小不等的皮下結節，或X線下可發現的較深的小的鈣化結節。
