下肢動脈硬化閉塞癥疾病病因

一、發病原因

　　流行病學調查結果顯示動脈硬化的3大高危因素是：高血壓、高膽固醇和吸煙，與動脈硬化閉塞的發生和發展有一定關系。

　　動脈硬化的發病原因是多源性的，據美國心臟學會的流行病學調查結果，動脈硬化的主要和次要危險因素。

　　動脈硬化閉塞癥是動脈硬化逐漸發展的結果，真正的發病原因尚未完全清楚。在各種病因學說之間都存在一些相關因素。在動脈硬化發病的高危因素中，身體不同部位的動脈硬化病變可能與某些高危因素的關系更密切些。例如血漿中膽固醇及低密度脂蛋白的水平與冠心病明顯相關，而與腦血管、周圍血管動脈硬化僅中度相關。腦血管疾病主要與高血壓相關，周圍血管閉塞性病變的主要危險因素是吸煙。

　　二、發病機制

1.發病機制

動脈硬化閉塞癥的主要發病機制可有下列幾種學說。

　　(1)損傷及平滑肌細胞增殖學說

Rokitansky于1852年最早提出動脈硬化發病過程中的損傷反應學說，各種原因造成的動脈內膜損傷是發生動脈硬化的始動因素，這些損傷因素主要包括：高血壓、血流動力學改變、血栓形成、激素及化學物質刺激、免疫復合物、細菌病毒、糖尿病及低氧血癥等。動脈內膜損傷后，刺激平滑肌細胞向內膜移行，隨后發生增殖。動脈中膜的平滑肌細胞是一種多功能的細胞，它能合成膠原、彈力素和氨基葡聚糖(GAGs)等物質。在較大的動脈平滑肌細胞與彈性蛋白和膠原蛋白構成了中膜的平滑肌細胞層，管腔表面由單層內皮細胞層覆蓋。在高血壓、高脂血癥或損傷等因素作用下，內皮細胞層完整或受到破壞時都可以促使動脈平滑肌細胞增殖。

　　在平滑肌細胞增殖過程中，首先損傷過程本身以及由內皮細胞和平滑肌細胞破壞釋放出的堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)刺激平滑肌細胞發生第1次增殖。而來源于血小板的促血小板生長因子(PDGF)則刺激平滑肌細胞游移至內膜。游移至內膜處的平滑肌細胞增殖主要受到血管緊張素Ⅱ及PDGF的調節，促進平滑肌細胞增殖。這些增殖的細胞形成了大量細胞外基質以及脂質聚積，最終形成動脈硬化斑塊。在硬化斑塊處的動脈壁使管腔周圍正常的彌散作用中止或通過血管滋養管氧傳送降低，可導致局部動脈壁的低氧血癥，在動脈硬化斑塊中細胞代謝的低氧狀態可致病變部位發生壞死及炎癥。

　　(2)脂質浸潤學說

血脂是通過血管內膜間隙滲入到內皮下，再經中層和外膜進入淋巴循環被清除，脂質以脂蛋白的形式存在于血漿中，脂質蛋白是脂質和蛋白質結合的復合體。脂蛋白中脂肪含量愈多，其密度愈低，根據其密度不同可分為高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒(CM)4種。在動脈硬化過程中，低密度脂蛋白主要積聚在動脈內膜。導致低密度脂蛋白在動脈內膜積聚的主要原因為：

①動脈內膜通透性改變，使LDL滲入增多;

②內膜的組織間隙增加;

③血管細胞代謝LDL的能力降低;

④從內膜運送LDL到中膜的過程受阻;

⑤血漿中的LDL濃度增高;

⑥在動脈內膜LDL與結締組織復合物的特異性結合。老年人動脈壁中黏多糖減少，有助于LDL滲入動脈壁內。動脈壁內的酶活性減退，也有利于膽固醇的沉積，各種脂蛋白容易在內膜下滯留，聚積。最終就會形成動脈硬化斑塊。

　　另外，Brown等人首先報道了細胞表面存在著LDL受體，LDL與受體結合后被運送到細胞內進行蛋白水解，然后釋放氨基酸到中膜。正常情況下LDL受體在內脂網內合成，通過高爾基器嵌插在質膜、遺傳上的異常可導致受體不能識別蛋白或異常的受體不能和LDL相結合。在Ⅱa型高膽固醇血癥患者伴有LDL受體缺乏，導致LDL攝入量減少，使體內血中LDL增高。因此，家族性高膽固醇血癥患者是患動脈硬化的高危人群。

　　在動脈硬化病變過程中，HDL對動脈壁具有保護作用，LDL在溶酶體內水解蛋白質成分被水解成氨基酸，膽固醇被水解成游離膽固醇，一部分被利用，一部分貯存。HDL主要功能是消除膽固醇，將其送到肝臟進行代謝。LDL與HDL的平衡決定動脈壁中膽固醇的代謝。在發生動脈粥樣硬化時，LDL量增多，膽固醇酯化酶的活性明顯增高。因此，動脈壁內脂質代謝紊亂均參與了動脈硬化病變過程。

　　(3)血流動力學說

在動脈硬化的發病過程中，血流動力學改變及特殊的血管解剖部位是2種互相關聯的致病因素。硬化斑塊往往好發于血管床的特定部位。

　　①血流動力學因素：導致硬化斑塊形成的血流動力學有關因素包括：切力(Shear Stress)，血流分離、淤滯、切力向量的擺動、湍流及高血壓。

　　A.切力：管壁切力是由血流沿血管內皮細胞表面運動所產生的正切拉力，其變化梯度與血流及血液黏度成正比，與血管半徑的立方(r3)成反比。因此血管半徑稍有變化就可對管壁切力造成很大影響。目前的研究證實，動脈硬化斑塊主要是位于血管壁的低切力區而不是在高切力區。盡管有實驗結果表明急性的管壁切力增高可引起血管內皮細胞破壞、脫屑及平滑肌細胞增殖，但在慢性管壁切力增高的過程中并未見到血管內皮細胞受損。動脈硬化斑塊好發于血管低切力區域的機理是低切力使從血管壁運輸動脈硬化物質的過程遲緩，導致脂質沉積增加。另外，低切力狀態干擾了維持動脈壁及內皮細胞代謝功能有關物質的正常轉換。血流分層及淤滯。在動脈分叉部，例如在頸動脈分叉處，血流速度變慢并發生血流分層現象，這樣就使血管壁接觸血流中動脈硬化物質的時間變長，有助于動脈硬化斑塊形成。另外，血流分層使血小板易于沉積有關放射學及超聲檢查的研究已經證實了頸支脈分叉處的外側壁存在血流分層及血流淤滯現象。

　　B.湍流：這一種隨機的紊亂的血流現象在正常血管系統內很少見到。目前認為湍流與動脈硬化斑塊形成沒有直接關系，湍流發生于病變的遠端，它對動脈硬化斑塊的破裂或血栓形成起到一定作用。

　　②血管解剖因素：在下肢動脈硬化病變過程中，動脈硬化的好發部位是分叉處，腎下腹主動脈及髂股動脈。這與其解剖學特點有一定的關系。

　　腎下腹主動脈特別易于發生動脈硬化性病變，可導致形成閉塞性的硬化斑塊或動脈瘤樣改變。腹主動脈與胸主動脈的不同之處是血流狀態管壁結構及滋養血管。腎動脈以下腹主動脈的血流量主要取決于下肢運動的程度，案牘生活及體力活動減少可導致腹主動脈段血流速度降低，和胸主動脈相比腹主動脈壁內的滋養血管很少。因此，腹主動脈血流速度減慢以及動脈內膜和中膜營養差異，這2種因素使動脈硬化物質在腹主動脈內膜積聚。

　　在下肢股淺動脈是動脈硬化狹窄性病變的最常見的發生部位，而在股深動脈卻很少發生。股淺動脈斑塊并不好于分支部位，而斑塊引起的狹窄性病變最早出現的部位是收肌腱裂口處。靠近股淺動脈的大收肌腱的機械刺激使該處容易形成動脈硬化斑塊導致股淺動脈下段發生閉塞。但是也有學者持不同看法。Blair認為內收肌管內的股淺動脈并不十分易于形成硬化斑塊，而是對內膜斑塊增加的血管擴張反應能力受限。因此，與其他部位相同程度的內膜斑塊在內收肌管內的股淺動脈就可產生較嚴重的狹窄。

　　(4)遺傳學說

遺傳學調查顯示本病有家族史者比一般人群高2～6倍，可能是由于遺傳缺陷致細胞合成膽固醇的反饋控制失常，以致膽固醇過多積聚。

　　2.好發部位

動脈硬化閉塞癥絕大多數發生在下肢，因下肢動脈粗長，承受血液的壓力大，動脈內膜受內外損傷的機會比較多。下肢動脈3個易發病部位是：小腿脛腓動脈、股腘動脈及主髂動脈，股腘動脈發生率最高，這與大腿內收肌管周圍肌肉反復收縮機械性損傷有很大關系。Servell報道5100例手術病例，閉塞部位分布為：主髂動脈段14%;股動脈49%;腘動脈16%;脛前脛后動脈21%。本病的特點是，狹窄或閉塞性病變常呈節段性，局限于動脈分叉處，累及一側或雙側下肢動脈，上肢很少累及。病變長度一般4～10cm，病變遠端的動脈多通暢，可作為血管旁路移植手術的流出通道，使多數病例可以接受手術治療。

　　3.病理生理

動脈硬化閉塞后可引起多方面的病理生理變化。

　　(1)肢體缺血：

肢體缺血可分為功能性和臨界性缺血。

　　①功能性缺血(Functional Ischemia)：在休息狀態下能保證肢體血流供應，但隨著肢體運動，血流不能增加。臨床上表現為間歇性跛行。其主要表現特點有三：A.在做功的肌肉群表現疼痛;B.一定的運動量可以使疼痛重復出現;C.運動停止后可使疼痛迅速解除。

　　②慢性臨界性肢體缺血(Chronic Critical Limb Ischemia)：慢性臨界性肢體缺血的診斷標準需具備以下幾點：A.反復發作的靜息痛超過2周，需定期服用止痛劑，伴踝部動脈收縮壓≤6.67kPa(50mmHg)，趾端收縮壓≤4.0kPa(30mmHg)。B.足或足趾潰瘍及壞疽，伴踝部動脈壓≤6.67kPa(50mmHg)，或趾端收縮壓≤4.0kPa(30mmHg)。與跛行疼痛的方式不同，缺血性靜息痛不表現在肌肉群而是在足部特別是足趾和跖骨頭。

　　③臨界肢體缺血的病理生理機制：當動脈干發生狹窄或閉塞時，遠端可造成局部低血壓，釋放血管活性物質，導致小動脈擴張，通過微血管擴張代償維持營養血流。病變進一步發展由于跨壁壓力低造成毛細血管小動脈萎陷，小動脈痙攣，微血栓形成，組織間水腫可引起毛細血管萎陷，內皮細胞腫脹，血小板積聚，白細胞黏附及局部免疫系統激活，這些因素最終導致了肢體末梢微循環灌注障礙。

　　(2)動脈血流變化：

動脈硬化斑塊好發于下肢動脈的后壁，及主動脈的起始處或分叉的部位。股淺動脈常常廣泛受累。隨著斑塊積聚，血栓可沉積于病變部位以及鄰近的動脈壁，最終可導致血流受阻。動脈完全阻塞。肢體血流量與動脈壓呈正比與外周阻力呈反比。主要動脈發生閉塞后，導致梗阻遠端灌注壓降低，總的外周阻力增加，肢體血流量減少。

　　當肢體主要血管閉塞時，血流總的阻力是側支血管并聯阻力之合。如果同一動脈發生2處閉塞其總的阻力按串聯阻力相加，因此多處動脈閉塞血管阻力較1處動脈閉塞的阻力大。動脈本身的代償能力下降，甚至不能滿足最低需要量，導致組織壞死。

　　 (3)側支循環：

側支循環是存在于主干血管旁血管，平時并不開放，當主干血管狹窄或閉塞時由于血管兩端的壓力差使側支血管逐漸擴張。當運動時組織低氧、酸中毒，使周圍阻力進一步降低，壓力差增大。

　　側支循環通常對慢性單一血管段閉塞可提供適當的血流，能夠滿足肢體靜止時的需要以及額外的血流維持中等量的運動。但是突然發生的動脈閉塞如栓塞等，側支循環沒有充足的時間代償可導致肢體組織壞死。另一方面如果側支循環的發展和動脈閉塞性病變的進展保持一致，患者的臨床癥狀可能沒有變化，或者有短暫肢體嚴重缺血，隨著側支循環的發展而逐漸緩解。

　　①腹主動脈末端閉塞時：可以從肋間動脈、腰動脈與髂腰、臀、旋髂深及腹壁動脈之間吻合。另一條側支是腸系膜上動脈的左結腸分支及腸系膜周圍小動脈，最后經直腸血管進入腹壁下動脈。

　　②髂外動脈股總動脈閉塞時：腹壁下動脈的臀支與股深動脈的旋股動脈分支之間的吻合，該側支循環旁路被稱之為“十字吻合”。

　　③股淺動脈閉塞時：股深動脈的穿通支和腘動脈的膝關節支之間的側支循環開放代償。