一、發病原因
胃癌的病因迄今尚未完全闡明，大量研究資料表明胃癌的發生是多種因素綜合作用的結果，歸納如下。
1.外界因素
胃通過飲食與外界接觸，某些致癌因素可發揮致癌作用。
(1)N-亞硝基化合物：
胃液中亞硝胺前體——亞硝酸鹽含量與胃癌的患病率有非常明顯的相關性。現已知致癌的亞硝胺化合物有兩大類：①N-亞硝胺;②N-亞硝酰胺。前者多為揮發性，經細胞微粒體的激活損傷遺傳物質DNA才能顯示致癌作用;后者則可直接損傷DNA，故與胃癌發病的關系更為密切。
自然界N-亞硝基化合物廣泛存在，腌漬食品、酸菜含N-亞硝基化合物?？呻S食物直接進入人體稱外源性。而其前體如二級胺和亞硝酸鹽在自然界存在更廣泛。
（2）飲食因素
飲食因素對于胃癌發病的影響，已受到各國腫瘤研究工作者的重視?？赡艿娘嬍持掳┮蛩貫榻洺Ｊ秤脽熝?、烤炙食品(含苯并芘)或腌漬食品、酸菜(含N-亞硝基化合物)。近年來的研究又提出了保護因素，如牛奶、動物蛋白、新鮮蔬菜和一些水果等。但是飲食與腫瘤的關系及其致癌機制的研究極其復雜。
我國胃癌綜合考察流行病學組對國內胃癌高、低發病區的調查結果表明胃癌與飲食關系密切。在雜色曲霉毒素誘發大白鼠肝癌的實驗中，曾見到胃腺癌的發生。從調查地區的主副食品及患者的胃液中可以檢出雜色曲霉和構巢曲霉等真菌，胃癌高發地區的檢出率顯然高于低發地區，可以提示霉糧是一個與胃癌有關的危險因素。
高鹽的鹽漬食品被認為是胃癌發生的另一種危險因素。我國胃癌高發地區居民每人每年攝鹽量為9kg以上，而低發地區居民的攝鹽量則為4～7.5kg。對比調查還發現胃癌高發地區的食物品種多較單純，而低發地區的副食品種類多，新鮮蔬菜、豆類及動物蛋白的攝入量也多，這可能表明胃癌與營養素失去平衡有關。此外，調查統計提示新鮮蔬菜進食量與胃癌調整死亡率呈負相關，可以認為新鮮蔬菜是一種保護性因素。新鮮蔬菜富含維生素A、C和礦物質。維生素A與上皮再生和維持其正常功能有關，維生素C可阻斷亞硝酸鹽與仲胺在胃內合成亞硝基化合物。已證實鐵缺乏與Plummer-Vinson綜合征有關，后者與食管癌和胃癌的發生有關，故鐵缺乏與胃癌的發病有間接關系。
(3)幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染：
近年普遍認為幽門螺桿菌感染與胃癌發病有關。1994年WHO已將其列為第一類胃癌危險因子。HP參與胃癌的發生，其機制是多方面的。HP本身的代謝可以產生一些毒性物質，如尿素、磷脂酶等，這些物質可以降低局部環境的酸性并導致上皮細胞損傷，產生慢性萎縮性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性細胞浸潤，使氧自由基增多及多種細胞因子釋放，導致DNA損傷及細胞凋亡。多項研究表明HP感染者其胃黏膜上皮細胞凋亡指數明顯增高。細胞凋亡刺激上皮細胞增殖或導致胃黏膜萎縮，是胃癌發生的主要環節。
(4)真菌：
真菌毒素可以誘發大鼠胃腺癌或胃的癌前病變。已證實雜曲霉菌及其代謝產物與N-亞硝基化合物有協同致癌作用。有些真菌也可合成N-亞硝胺。長期食用發霉食物可能是致癌的重要因素。
(5)血吸蟲病：
有報道胃血吸蟲病癌變率可達50%～75%。目前尚未從血吸蟲卵中提取出致癌物質，是否與蟲卵的機械刺激或毒素有關，有待證實。
(6)地理環境因素：
世界各國對胃癌流行病學方面的調查表明，不同地區和種族的胃癌發病率存在明顯差異。這些差異可能與遺傳和環境因素有關。有些資料說明胃癌多發于高緯度地區，距離赤道越遠的國家，胃癌的發病率越高。也有資料認為其發病與沿海因素有關。這里有不同飲食習慣的因素，也應考慮地球化學因素以及環境中存在致癌物質的可能。
我國胃癌綜合考察流行病學組曾調查國內胃癌高發地區，如祁連山內流河系的河西走廊、黃河上游、長江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地，發現除太行山南段為變質巖外，其余為火山巖、高泥炭，局部或其一側有深大斷層，水中Ca2 /SO4比值小，而鎳、硒和鈷含量高?？疾旖M還調查胃癌低發地區，如長江上游和珠江水系等地，發現該區為石灰巖地帶，無深大斷層，水中Ca2 /SO4比值大，鎳、硒和鈷含量低。已知火山巖中含有3、4-苯并芘，有的竟高達5.4～6.1μg/kg，泥炭中有機氮等亞硝胺前體含量較高，使胃黏膜易發生損傷。此外，硒和鈷可引起胃損害，鎳可促進3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理環境因素是否為形成國內這些胃癌高發地區的原因，值得進一步探索。
(7)其他因素：
大量調查資料表明，社會、經濟、地理、心理和飲食行為及習慣等在胃癌發病中有一定作用。高鹽飲食、吸煙也有一定關系。有報道胃癌患者血液、毛發和組織中鉻、鈷、硒、銅、錳等的含量和比例發生變化，可能與土壤有關，但缺乏量效關系的確實資料。
2.內在因素
(1)遺傳因素和基因變異：
胃癌發病有家族聚集傾向，患者家屬中胃癌發病率高于一般人2～4倍。在ANO血型不同人群間胃癌發病率可能存在差異，不同種族間也有差異，有人統計A型者的胃癌發病率要比其他血型的人高20%，但也有一些報告認為不同血型者的胃癌發生率并無差異。近年來有人研究胃癌的發病與HLA的關系，尚待進一步做出結論。調查資料表明遺傳因素在胃癌發病中有重要作用。
(2)細胞凋亡和增殖的失調：
正常組織內部的平衡主要是細胞增殖和死亡的平衡，過多的生長是細胞過少死亡及過多繁殖的結果。而細胞死亡過程的紊亂與腫瘤的形成密切相關?，F已知細胞死亡的方式有2種：壞死和凋亡。
細胞凋亡是一種生理性的、高度程序化的、自動的細胞死亡過程。以細胞固縮，染色質濃集，凋亡小體形成及細胞核DNA特征性降解為特征。細胞凋亡不僅具有維持組織內細胞數穩定的功能，而且可以維持基因型的準確性，減少表型變異，消除變化的基因型。從而阻止癌變發生。因此，細胞凋亡的異?？赡苁前┳冞^程的重要環節之一。
(3)免疫功能紊亂：
腫瘤的發生、發展和轉移與機體的免疫狀態密切相關?，F已知與這一免疫抑制有關的因素包括：
?、俜忾]因子，即結合在瘤表面的抗原-抗體復合物，妨礙新的特異性抗體形成和免疫活性細胞的作用。
②免疫功能低下，由于腫瘤特異性抗原反復性刺激先出現免疫耐受，而后免疫麻痹，宿主免疫系統失去監視功能。病期越晚這種現象越明顯。
?、勖庖咭种菩驭?球蛋白增加，超出生理濃度。
目前隨著免疫學基礎理論和免疫學技術的突破性進展，腫瘤免疫學發展很快。新的腫瘤相關性抗原不斷發現，利用雜交瘤技術制得單克隆抗體不斷增加，許多淋巴因子或細胞因子如干擾素、白細胞介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子等以及腫瘤殺傷細胞如自然殺傷細胞、T殺傷細胞、LAK細胞等對腫瘤作用的認識不斷深入等，不僅促進了對胃癌病因發病機制的認識，而且已經或正在應用于胃癌的診斷、預后判斷、治療和預防。
(4)非免疫保護因素低下：
有實驗證明在致癌物質存在的情況下，胃黏膜屏障和抗損害因素與損害因素相互作用對胃癌的發病起重要作用。一些抗氧化的維生素如維生素A、C、E和β-胡蘿卜素等有防癌作用。長期體內含量不足時，有利腫瘤發生，可能與氧自由基活性增加、細胞免疫功能降低和細胞間隙聯接交通受阻等有關。近年發現葉酸缺乏與胃癌發病有關，因葉酸是一碳單位的供體，與DNA甲基化有關，缺乏時可致基因甲基化水平降低，易發生癌變。
(5)氧自由基的作用：
實驗證實氧自由基在誘癌、促癌和抗癌方面均起重要作用，它可啟動細胞分裂，可使DNA合成和整個細胞受損，并可活化癌基因導致癌變。在自由基作用下生成脂質過氧化物(LPO)，可使某些“致癌原”變成致癌物，促進癌變。線粒體內Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明顯喪失是致癌的一個原因。氧自由基可能是啟動細胞凋亡的因素之一。
(6)消化道激素的作用：
已經發現胃癌組織中有7種內分泌細胞，與胃癌細胞共同構成癌巢，浸潤于間質，通過自分泌或旁分泌的方式對癌組織的自身生長、分化、代謝、組織學類型和浸潤轉移等發揮作用。胃泌素可以引起胃癌組織彌漫性纖維組織增生，預后極差。胃泌素干擾劑——丙谷胺可以抑制胃泌素促腫瘤生長的作用。Bennett等報告，在胃癌組織中可檢測到一種轉化生長因子(α-TGF)和生長因子受體的患者預后極差。某些不典型增生若有此因子發現癌變率甚高。多數觀察表明雌激素對胃癌發生和生長有刺激作用，而雄激素有抑制作用。Marita發現催乳素的陽性率與胃癌浸潤深度及淋巴轉移范圍呈正相關。
(7)疾病因素：
現已公認，一些疾病患者胃癌發病率增高，故視為癌前病變，又稱癌前狀態。此類患者視為高危人群。包括慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、殘胃和肥厚性胃炎等。
3.病理變化：
由正常胃黏膜發展成胃癌是一個漫長的漸進的過程，在此過程中出現的某些過渡性病變稱為癌前病變。現認為胃黏膜腸上皮化生和異型增生有癌前意義，而后者意義更大。
(1)異型增生：
又稱不典型增生。是指胃黏膜上皮偏離了正常生長和分化的病理學變化，包括細胞異型，結構紊亂和分化異常。常見于萎縮性胃炎、胃潰瘍邊緣和胃癌旁組織。是公認的胃癌前病變。
目前異型增生分級尚不統一，有一定主觀性。國內分輕中重3級。內鏡隨訪結果表明，其癌變率分別為：輕度2.5%，中度4%～8%，重度10%～83%。
大量臨床觀察資料表明，異型增生未必一定癌變，其發展方向可能有三：
?、倌孓D。
?、陂L期無變化。
③由輕至重，最后癌變。
只是這三種情況發生的條件和規律尚未完全闡明，預示其發展方向的指標尚未找到，恰當的治療方法尚需進一步研究。根據我國胃癌綜合考察組所獲得的有關資料，初步設想下列的病因模式圖(圖2)。
(2)腸上皮化生：
胃黏膜腸上皮化生(腸化)是指在胃黏膜上出現了類似腸腺上皮，而具有吸收細胞、杯狀細胞和潘氏細胞等，不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白，有相對不成熟性和向腸和胃雙向分化的特點。腸化起始于幽門腺頸部干細胞，使幽門腺管上皮變成腸化上皮。腸化好發于胃竇幽門腺區，逐漸向移行部及體部擴展，與胃癌好發部位相同，并有隨年齡增長范圍擴大的趨勢。腸化常見于慢性胃炎特別是萎縮性胃炎、胃潰瘍邊緣和癌旁組織。病變程度也分3級：輕度，胃小區內偶見腸化腺管;中度，約可達1/2;而重度則大部分胃小區被腸化腺管代替。
根據吸收細胞的形態將腸化分為2型，即吸收細胞具有發達的微絨毛、胞漿內無黏液顆粒、小腸上皮相關酶陽性者稱完全型，相反則稱不完全型。又根據其分泌粘蛋白的種類分為：小腸型分泌唾液酸粘蛋白，結腸型分泌氧-乙?；僖核嵴车鞍?。1979年Jass又發現一種分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的腸化，屬不完全型結腸型腸化又稱Ⅲ型腸化。此型腸化有分化不成熟，多種癌相關抗原如MG7、MGdl、MG3、CEA、CA19-9、涎酸化糖蛋白、Lee抗原等以及癌基因產物rasP21、FasP85等檢出率明顯高于正常和其他腸化，細胞核DNA含量增加等特點，故與胃癌關系密切。文獻報告腸化經1～10年隨訪癌變率為1.9%。一般認為腸化與分化型腸型胃癌有關，近來研究揭示部分也與胃型胃癌，部分彌漫型胃癌有關，也可能與少數共存胃型管狀上皮癌和低分化彌漫性癌有關。
(3)腺體異性擴張：
胃黏膜腺體擴張可分單純性和異型性兩種，前者腺體擴張輕微，無萎縮和異型性，局灶性或孤立分布，經治療可恢復正常。少數轉化為異型擴張，又稱囊性異型擴張，腺體擴張嚴重伴萎縮，可伴異型增生和腸化。國內報告癌變率9.9%，可能是重要的癌前病變。
綜上所述，胃癌病因和發病機制非常復雜，是一個由多種外界致癌因素作用于有缺陷的機體，或在某種遺傳的背景上，對致癌物呈特異性反應，經過長時期、多步驟而形成的惡性疾病。有人認為胃癌發病年齡雖在中年，但致癌作用在青春發育期已經發生。目前，一般傾向于以慢性胃炎-腸化-異型增生-胃癌的模式發病。
二、發病機制
胃癌發病起始于黏膜上皮層，多為單中心發生，少數為多中心發生。后者也多因相距不遠逐漸發展融合成一個癌灶，偶形成雙癌。癌灶逐漸發展，同時向水平方向和深層浸潤和擴散，逐漸累及胃壁各層甚至周圍臟器，也可通過多種途徑轉移。病期早期對療效和預后的影響很大。
1.大體病理
按照胃癌侵犯胃壁的深淺，被分為早期胃癌與進展期胃癌。侵犯深度不超過黏膜下層者稱早期胃癌，侵至肌層者稱中期胃癌，侵及漿膜及漿膜以外者稱晚期胃癌，中、晚期胃癌合稱進展期胃癌。
(1)早期胃癌：
是指癌組織局限于胃黏膜或黏膜下層的胃癌，不論其有無淋巴結轉移。它的最大直徑一般在5cm以下，直徑小于1cm的稱小胃癌，小于0.5cm稱微小胃癌。原位癌是指未突破固有膜的癌腫也屬早期胃癌，但難于識別。
(2)進展期胃癌：
進展期胃癌指腫瘤組織已超過黏膜下層。胃癌發展一旦突破黏膜下層而累及肌層時即稱為進展期胃癌。癌灶可累及肌層、漿膜和鄰近臟器，多有轉移。進展期胃癌大體形態各異，常能反映其生物學特性，故常為人所重視。1923年Borrmann提出的分型方法，一直為國內外所沿用，簡便實用。
Borrmann1型：隆起型又稱息肉狀癌或巨塊型。向胃腔內隆起，可有淺表潰瘍或糜爛，浸潤不明顯，生長緩慢，轉移晚。
Borrmann2型：局限潰瘍型。潰瘍明顯，邊緣隆起，浸潤現象不明顯。
Borrmann3型：浸潤潰瘍型。明顯潰瘍伴明顯浸潤。
Borrmann4型：彌漫浸潤型。病變浸潤胃壁各層且廣泛，邊界不清，黏膜皺襞消失，胃壁增厚變硬，故稱“革囊胃”。4型中以3型和2型多見，1型則少見。
近年又提出：Borrmann0型，也稱表淺或平坦浸潤型。
我國分6型：結節蕈傘型，盤狀蕈傘型，局限潰瘍型，浸潤潰瘍型和局限浸潤型和彌漫浸潤型(圖5)。
2.組織病理學
1979年世界衛生組織(WHO)按組織學分類將胃癌分為①腺癌：包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌和黏液癌(印戒細胞癌)，又根據其分化程度進一步分為高分化、中分化和低分化3種;②腺鱗癌;③鱗癌;④類癌;⑤未分化癌;⑥未分類癌。
我國分為4型：①腺癌：包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌(分為高分化、中分化和低分化3種);②黏液癌(印戒細胞癌);③未分化癌;④特殊類型癌：腺鱗癌、鱗癌、類癌、未分化癌和混合型癌(圖6)。
1965年Lauren根據胃癌的組織細胞學特點，將胃癌分成腸型胃癌和彌漫型胃癌兩種類型：①腸型，源于腸上皮化生，分化較好，大體形態多為蕈傘型;②胃型，起源于胃固有膜，包括未分化癌和黏液癌，癌組織分化較差，巨體形態多為潰瘍型和彌漫浸潤型。二者在組織結構、流行病學和預后等方面有明顯差異，這一分類方法得到廣泛應用。一般同一癌灶中常有組織類型和分化程度各異的癌組織(細胞)共存，并隨病期發展有所演變。
根據國內外資料統計，早期胃癌有如下組織學特點：①早期胃癌有分化較高的傾向，隨著向黏膜下浸潤其分化程度向不成熟方向發展;②國外早期胃癌未見黏液腺癌，國內統計則不盡然;③隆起型多見高、中分化型乳頭狀腺癌、管狀腺癌，而未分化癌少見，凹陷型則多見印戒細胞癌和分化型腺癌，而乳頭狀腺癌少見;④淺表局限型癌多見高分化管狀腺癌;⑤廣泛淺表型多見2～3種組織學類型同存，以高分化管狀腺癌和低分化腺癌較多，也可見乳頭狀腺癌和印戒細胞癌。
3.擴散和轉移
（1）擴散
癌組織在胃壁內生長擴散的形式主要是直接浸潤，可沿垂直方向向縱深發展，累及肌層，漿膜層乃至周圍臟器如大網膜、肝臟、胰腺、脾臟、橫結腸、空腸、膈肌甚至腹壁等。也可沿水平方向擴散，賁門部胃癌可經黏膜和黏膜下層向食管直接浸潤擴展，幽門部胃癌可沿漿膜下層淋巴管向十二指腸擴散。Ming將其生長方式分為膨脹型和浸潤型。張氏則分為3型：
①膨脹性增殖或團塊狀浸潤，呈排壓性浸潤。
?、趶浡越櫥蚪櫺栽鲋?。
?、鄢矤罱?，腺樣癌巢分散地在組織內浸潤，既不形成團塊也不呈彌漫性。較晚期的胃癌，同一病例常以非一種方式擴散。
(2)淋巴轉移：
經過淋巴途徑轉移是胃癌的主要轉移方式。實踐證明隨胃癌發生部位不同，其淋巴轉移途徑具有一定規律。因此，掌握胃癌淋巴結分布情況及其轉移規律，對于胃癌的手術治療具有十分重要的意義。
胃壁各層，尤其黏膜下層和漿膜下層有豐富的淋巴管網絡。因此，很容易形成淋巴管道擴散轉移。
為了弄清胃癌淋巴轉移的規律，學者對胃的淋巴引流方向進行了深入的研究。Rouvere把胃分成4個淋巴引流區：①胃小彎區(胃左淋巴結);②肝區、幽門部(胃右淋巴結);③肝區、胃網膜右部(胃網膜右淋巴結);④脾區(胃網膜左淋巴結)。在實際應用中有缺陷。1985年日本學者將周圍淋巴結分布區規定為18個組(圖7)，并依據胃癌所在不同部位的淋巴結引流途徑和方向，由近而遠歸納為三個組(表2)。這種分站分組法不僅與傳統分區一致，而且更深入地說明了胃淋巴結引流方向。能夠更精確地反映胃淋巴結轉移的普遍規律。
還有一些特殊擴散轉移方式：①跳躍式淋巴結轉移。②腹膜種植。癌組織浸潤至漿膜后，癌細胞浸出可種植在腹膜或某些臟器上，形成種植性癌性腹膜炎盆腔臟器種植性轉移;③女性生殖器官轉移。胃癌有卵巢轉移傾向，原因不清，稱Krukenberg瘤，以印戒細胞癌多見。子宮頸轉移少見。④經胸導管逆行至左鎖骨上淋巴結(Virchow淋巴結)，也可經肝圓韌帶轉移至臍周，形成腹壁轉移性癌。
(3)血行轉移：
多發生于癌的晚期，癌灶浸潤破壞血管，癌細胞侵入血管，發生全身播散，最常見轉移部位為肝、肺、腎、腦等器官，其次是胰腺、腎上腺和骨等，尚有骨髓和皮膚等。
胃癌擴散的速度和轉移方式等受其生物學行為特性和機體免疫狀態影響，是影響預后的重要因素。
(4)腹腔種植：
當胃的漿膜層被侵犯后，瘤細胞可脫落、種植于腹腔其他器官的漿膜上及壁腹膜，盆腔內的直腸前陷窩和卵巢是常發生種植轉移的處所，轉移到卵巢的胃癌稱為Krukenberg腫瘤。
(5)早期胃癌的擴散和轉移：
黏膜內癌可長期在黏膜內停留，主要沿水平方向擴散，黏膜內管狀腺癌多呈增殖型擴散(排壓性增殖)，印戒細胞癌長呈浸潤增殖性擴散。需經長期發展才向深層擴散，癌組織擴散的深度是影響預后的重要因素。
早期胃癌浸潤的深度又是影響淋巴結轉移的最重要因素。黏膜內癌淋巴結轉移僅4%，而黏膜下層癌可達18.9%。浸潤越深淋巴結轉移機會越多。其次，腫瘤的大小也是影響因素之一，腫瘤越大淋巴結轉移的幾率越大。低分化型多淋巴結轉移。
早期胃癌也可血行轉移，多為肝臟受累。據統計如下情況多見血行轉移：①隆起型癌。②較小早期胃癌。③黏膜下層癌。④幽門竇部癌。⑤高分化腺癌和乳頭狀腺癌。⑥老年男性。
