(一)發(fā)病原因
閉經(jīng)有生理性和病理性之分。青春期前、妊娠期、哺乳期、絕經(jīng)后月經(jīng)的停止，均屬于生理性閉經(jīng)。此處討論的只是病理性閉經(jīng)的問題。
月經(jīng)是由下丘腦-垂體-卵巢軸的周期性調(diào)節(jié)造成子宮內(nèi)膜周期脫落形成的，因此在下丘腦、垂體、卵巢和生殖道特別是子宮的各個環(huán)節(jié)上出現(xiàn)的任何器質(zhì)性或功能性的變化，均可能引起閉經(jīng)。其他內(nèi)分泌腺的器質(zhì)性和功能性異常，也可能影響月經(jīng)以致發(fā)生閉經(jīng)。
(二)發(fā)病機制
與月經(jīng)有關的器官包括子宮、卵巢、垂體及下丘腦，任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙都可能出現(xiàn)閉經(jīng)。根據(jù)障礙發(fā)生的部位可分為子宮性、卵巢性、垂體性及下丘腦性4種類型。
1.子宮性閉經(jīng) 閉經(jīng)的原因在子宮。雖卵巢功能正常，但子宮內(nèi)膜不能產(chǎn)生正常的反應，因而不來月經(jīng)。引起子宮性閉經(jīng)常見的疾病有：
(1)先天性子宮發(fā)育不全或缺如：胚胎時由于副中腎管發(fā)育不全或不發(fā)育所致。表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)。青春發(fā)育后，第二性征如乳房，外生殖器，陰、腋毛等均發(fā)育正常。若測基礎體溫有時可顯示有排卵，還可表現(xiàn)有周期性乳房脹痛及小腹不適。染色體及性腺均為正常女性。各種卵巢激素及垂體促性腺激素FSH，LH等均在正常女性水平。盆腔檢查及B超證實無子宮。若原發(fā)閉經(jīng)伴周期性腹痛者應考慮是先天性子宮或陰道的畸形，如陰道有隔或處女膜閉鎖等。因生殖道不暢，經(jīng)血不能排出。B超可發(fā)現(xiàn)子宮積血和陰道積血。手術(shù)將通道打開會恢復正常月經(jīng)。而先天性子宮發(fā)育不全或缺如則永遠不會有月經(jīng)。
(2)子宮內(nèi)膜損傷或粘連：常發(fā)生于人工流產(chǎn)后，產(chǎn)后或流產(chǎn)后刮宮，由于過度搔刮損傷了子宮內(nèi)膜，或手術(shù)后感染造成宮腔粘連，出現(xiàn)閉經(jīng)。當宮腔部分粘連時，使經(jīng)血不能流出，表現(xiàn)為閉經(jīng)同時伴有周期性腹痛及下墜感。將癥狀與基礎體溫對照，或B超發(fā)現(xiàn)子宮積血，即可明確診斷。
有些感染如結(jié)核性子宮內(nèi)膜炎，流產(chǎn)或產(chǎn)后嚴重的子宮內(nèi)膜炎均可使內(nèi)膜遭破壞而導致閉經(jīng)，一般為繼發(fā)閉經(jīng)。若少女在青春期前感染子宮內(nèi)膜結(jié)核則表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)。
(3)子宮治療：子宮或子宮內(nèi)膜切除后或?qū)m腔內(nèi)放射治療后均可出現(xiàn)子宮性閉經(jīng)。
(4)對雄激素不敏感綜合征：又稱睪丸女性化。這是一種特殊形式的子宮性閉經(jīng)。患者核型為46，XY，性腺為睪丸，由于靶器官缺乏雄激素受體或受體不能發(fā)生正常的生物功能，因而未能發(fā)育為正常男性。完全型睪丸女性化外表極似女性，有乳房發(fā)育，但子宮缺如陰道上段為盲端。患者往往于青春期后原發(fā)閉經(jīng)來就診。
2.卵巢性閉經(jīng) 指原發(fā)于卵巢本身的疾患或功能異常所致的閉經(jīng)。可為先天的，亦可是后天的。卵巢性閉經(jīng)診斷的2個主要內(nèi)分泌指標是雌激素水平低落和促性腺激素水平升高。
(1)先天性卵巢發(fā)育不全：又稱Turner綜合征。是少女原發(fā)閉經(jīng)中最多見的一種。這是一種性染色體異常的疾病，多數(shù)是X染色體數(shù)目異常，基本核型是45，X，也可為性染色體結(jié)構(gòu)異常，如X染色體等臂，長臂或短臂的缺失，環(huán)狀X染色體等。還有些是多種核型的嵌合體。本病患者除原發(fā)閉經(jīng)和第二性征不發(fā)育外，多有一組軀體異常表現(xiàn)，如身材矮小、頸狀蹼、多面痣、桶狀胸，肘外翻及其他畸形。少數(shù)與46，XX嵌合的病例可能表現(xiàn)為繼發(fā)閉經(jīng)或偶有正常月經(jīng)。
(2)單純性腺發(fā)育不全：包括46，XX單純性腺發(fā)育不全和46，XY單純性腺發(fā)育不全。二者除核型不同外，臨床表現(xiàn)相似。均表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)，第二性征不發(fā)育。個高，四肢長，體形為閹割型。性腺多呈條索狀。核型為XY的性腺易發(fā)生腫瘤。北京協(xié)和醫(yī)院曾報道過5例XY單純性腺發(fā)育不全，均切除性腺，病理證實4例已發(fā)生腫瘤，其中性腺母細胞瘤2例，性索瘤與支持細胞瘤各1例。所以XY單純性腺發(fā)育不全者均應盡早手術(shù)切除性腺。
(3)卵巢早衰：又稱早絕經(jīng)，即絕經(jīng)發(fā)生在40歲以前。偶見于20歲以下青年女性。多數(shù)為繼發(fā)閉經(jīng)，極少為原發(fā)閉經(jīng)。卵巢萎縮，雌激素水平低落，F(xiàn)SH升高達絕經(jīng)水平。卵巢早衰的真正機制尚不十分清楚。有人觀察到卵巢早衰與自身免疫系統(tǒng)有關，因發(fā)現(xiàn)卵巢早衰常與多種自家免疫病相伴隨，如Addison病，甲狀腺炎，甲狀旁腺功能低下，重癥肌無力，糖尿病等，能測出抗卵巢組織的抗體，已觀察到卵巢上有抗促性腺激素受體抗體，阻礙FSH與細胞膜上的受體結(jié)合。亦有報道發(fā)現(xiàn)卵巢早衰有家族因素，患者母親或姐妹中有早絕經(jīng)的情況。
(4)卵巢不敏感綜合征：臨床表現(xiàn)同卵巢早衰，可為原發(fā)閉經(jīng)或早絕經(jīng)。與卵巢早衰不同的是此類患者卵巢中有為數(shù)不少的正常卵泡，但處于休止狀態(tài)，不能發(fā)育成熟和排卵。卵巢不敏感綜合征的發(fā)病機制亦不十分清楚。較多的解釋是卵巢存在抗促性腺激素受體抗體或受體后生物功能障礙。該病的生殖激素變化與卵巢早衰相同，若B超或腹腔鏡見到卵巢不萎縮且有小卵泡存在，則可以與卵巢早衰進行鑒別。
(5)去卵巢綜合征：卵巢切除或組織被破壞。多由于手術(shù)切除雙側(cè)卵巢或雙側(cè)卵巢經(jīng)放射治療后，卵巢組織被破壞以致功能喪失，表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)。嚴重卵巢炎癥也可破壞卵巢組織而致閉經(jīng)。
3.垂體性閉經(jīng) 垂體的病變所致促性腺激素的合成及分泌障礙，從而影響卵巢功能而導致閉經(jīng)。
(1)原發(fā)性垂體促性腺功能低下：是一種少見的遺傳病，表現(xiàn)為孤立性促性腺激素缺乏，患者常常原發(fā)閉經(jīng)，性征不發(fā)育，有些還伴有嗅覺障礙。垂體促性腺激素FSH與LH以及卵巢性激素均為低水平。
(2)繼發(fā)性垂體前葉功能低下：由于垂體損傷、出血、炎癥、放射及手術(shù)等破壞了垂體前葉功能，造成促性腺激素及垂體前葉其他激素，如促甲狀腺激素及促腎上腺皮質(zhì)激素等的缺乏。故除有性腺功能低下外，有時還會有甲狀腺功能低下和腎上腺皮質(zhì)功能低下，表現(xiàn)出閉經(jīng)、消瘦、乏力、怕冷，低血糖，低血壓、低基礎代謝及性欲減退等。由于產(chǎn)后大出血、休克引起垂體前葉組織缺血壞死而發(fā)生的席漢綜合征是繼發(fā)性垂體前葉功能低下的典型情況。
(3)垂體腫瘤：亦是垂體性閉經(jīng)較常見的病因，可通過直接破壞垂體前葉功能或因破壞了下丘腦與垂體間調(diào)節(jié)通道，干擾了生殖激素的分泌與調(diào)節(jié)，導致閉經(jīng)。垂體腫瘤的種類很多，如生長激素瘤、泌乳素瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、促性腺激素腺瘤的混合瘤以及無功能垂體腺瘤等。與閉經(jīng)有關的最常見的垂體瘤是泌乳素瘤。
4.下丘腦性閉經(jīng) 指障礙在下丘腦或下丘腦以上。由于下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)缺乏或分泌形式失調(diào)而導致閉經(jīng)。包括下丘腦-垂體單位功能異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)-下丘腦功能異常，以及其他內(nèi)分泌異常引起的下丘腦不適當?shù)姆答佌{(diào)節(jié)所致的閉經(jīng)。
(1)下丘腦-垂體單位功能異常：可為先天性下丘腦-垂體功能缺陷，亦可為繼發(fā)于損傷后，腫瘤、炎癥及放射等所致的下丘腦激素GnRH合成和分泌障礙。臨床上最常見的下丘腦-垂體單位功能異常所致的閉經(jīng)是高泌乳素血癥。這是由于下丘腦泌乳素抑制因子(主要是多巴胺)缺乏，使垂體分泌過多的泌乳素。此外，任何其他原因妨礙了多巴胺對泌乳素分泌的抑制，都可發(fā)生高泌乳素血癥。如腫瘤壓迫垂體柄會阻斷多巴胺對泌乳素分泌的抑制;某些藥物因能消耗多巴胺的貯備或阻斷多巴胺受體作用而使泌乳素分泌增加，如 甲氧氯普胺(滅吐靈)，氯丙嗪(冬眠靈)等藥物。其他垂體腺瘤、甲狀腺功能低下、吸吮乳頭和胸部刺激等亦可引起泌乳素分泌增加。升高的泌乳素水平還可作用于下丘腦，抑制GnRH的合成與釋放;作用于垂體，降低垂體對GnRH的敏感性;作用于卵巢，干擾卵巢甾體激素的合成。除閉經(jīng)外，泌乳也常常是高泌乳素血癥的重要表現(xiàn)之一。然而許多患者自己不能發(fā)現(xiàn)泌乳，約半數(shù)以上是因閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)就診時體檢發(fā)現(xiàn)的。實驗室檢查會發(fā)現(xiàn)血泌乳素水平升高，>30ng/ml，促卵泡激素(FSH)，促黃體生成激素(LH)相當或低于正常早卵泡期水平，雌激素水平低落。為除外垂體瘤，應做鞍區(qū)影像學檢查。必要時還應當檢查視野，以警惕腫瘤壓迫視神經(jīng)所致的視野缺損。
(2)中樞-下丘腦功能異常：精神因素，外界或體內(nèi)環(huán)境的改變可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)大腦皮質(zhì)，丘腦及下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，或經(jīng)大腦邊緣系統(tǒng)影響下丘腦功能而導致閉經(jīng)。在青年女子中，較常見的典型情況如受精神刺激，情緒緊張或更換環(huán)境后可突然閉經(jīng)。FSH，LH和雌二醇(E2)水平可在正常范圍，由于GnRH脈沖分泌的節(jié)律受到干擾導致無排卵從而出現(xiàn)閉經(jīng)。因刻意減肥，追求苗條身材所致的神經(jīng)性厭食在青少年女孩中屢見不鮮。她們從節(jié)食到厭食或形成怪癖的飲食習慣，嚴重消瘦，閉經(jīng)，以致發(fā)生甲狀腺、腎上腺，性腺及胰腺等多器官的功能低下，甚至發(fā)生水及電解質(zhì)紊亂和極度營養(yǎng)不良危及生命，此類患者多數(shù)可追問出與精神心理因素有關的病史。一般FSH，LH和E2水平均低下。此外，假孕也是一種精神心理因素導致的中樞下丘腦功能異常。常發(fā)生于盼子心切的不育婦女。
(3)其他內(nèi)分泌異常引起不適當?shù)姆答佌{(diào)節(jié)：
①雄激素過多：過多的雄激素可來自卵巢及(或)腎上腺。臨床上在青少年女子中最常見的是多囊性卵巢綜合征。其主要的病理生理特點是雄激素過多及持續(xù)無排卵，表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)失調(diào)，多毛和肥胖，以及卵巢多囊性增大等一系列癥狀與體征。過多的雄激素主要來源于卵巢，部分來自腎上腺。增加的雄激素在周圍組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素。這種持續(xù)的無周期性的雌激素轉(zhuǎn)化使垂體對Gn-RH的敏感性增強，導致LH分泌增多，并失去周期性，而FSH相對不足。多囊性卵巢綜合征患者血循環(huán)中的雄激素水平約比正常女性高50%～100%。若雄激素異常升高，應注意與其他情況進行鑒別，如卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤，酶缺陷所致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生及其他性發(fā)育異常。
先天性腎上腺皮質(zhì)增生是女孩中另一種較常見的雄激素過多情況。是由于腎上腺皮質(zhì)在合成類固醇激素過程中缺乏某種酶而生成過多的雄激素，使下丘腦-垂體-性腺軸功能受干擾而出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)。除此之外，患者常有不同程度的男性化甚至生殖器畸形。
②甲狀腺激素異常：甲狀腺激素參與體內(nèi)各種物質(zhì)的新陳代謝。因此，甲狀腺激素過多或過少都可直接影響生殖激素及生殖功能，如有些甲亢患者可表現(xiàn)有月經(jīng)過少或閉經(jīng)。
③分泌性激素腫瘤：以卵巢和腎上腺腫瘤多見。腫瘤分泌過多的性激素可通過反饋機制抑制下丘腦及垂體的分泌調(diào)節(jié)功能，破壞其周期性，導致無排卵或閉經(jīng)。根據(jù)血中雌激素或雄激素水平異常增高的特點，可判斷腫瘤分泌激素的性質(zhì)。仔細的盆腔檢查，相應部位的影像學檢查，如盆腔及腎上腺B超、CT掃描、MRI等有助于腫瘤的確診。
④運動與閉經(jīng)：運動員、芭蕾舞演員等因從事大運動量活動，身體中脂肪過少，會出現(xiàn)運動性閉經(jīng)。能量的消耗以及訓練和比賽的精神壓力均可影響神經(jīng)內(nèi)分泌代謝功能，使下丘腦GnRH分泌異常，導致閉經(jīng)。
⑤藥物性閉經(jīng)：有些藥物能影響下丘腦功能而引起閉經(jīng)，特別是噻嗪類鎮(zhèn)靜藥，大劑量應用常能引起閉經(jīng)泌乳，停藥后月經(jīng)能恢復。少數(shù)婦女注射長效避孕針或長期口服大劑量避孕藥后導致繼發(fā)閉經(jīng)，是藥物對下丘腦-垂體軸持續(xù)性的抑制所致。
⑥肥胖：肥胖有時伴其他內(nèi)分泌異常。這里指單純肥胖。體重與下丘腦-垂體-性腺軸關系密切。脂肪組織是雌激素蓄積場所，又是雄激素腺外轉(zhuǎn)化為雌激素的主要部位。過多的脂肪組織導致雌激素的增加。這種無周期性生成的雌激素通過反饋機制，對下丘腦-垂體產(chǎn)生持續(xù)的抑制，導致無排卵或閉經(jīng)。
【分型說明】
根據(jù)病理的發(fā)生部位，可以把閉經(jīng)的病原劃分為四個區(qū)：
第一區(qū) 下生殖道或子宮病變
第二區(qū) 卵巢病變
第三區(qū) 腦垂體病變
第四區(qū) 下丘腦及中樞神經(jīng)病變
其他 腎上腺或甲狀腺病變
