一、發(fā)病原因
1、慢性支氣管炎癥性損傷
引起慢性支氣管炎的各種因素如感染、吸煙、大氣污染、職業(yè)性粉塵和有害氣體的長期吸入，以及過敏因素等均可引起支氣管慢性炎癥，使管腔狹窄形成不完全阻塞，使吸氣時氣體容易進入肺泡，而呼氣時由于胸膜腔內壓力增加，支氣管進一步閉合，導致肺泡中殘留氣體過多和肺泡過度充氣。慢性炎癥還可損傷小支氣管壁軟骨組織，使支氣管失去正常的支架作用，和呼氣時支氣管易于陷閉，阻礙氣體排出，導致肺泡內氣體積聚過多，肺泡內壓力升高和過度膨脹。此外，由于肺泡內壓的增高，使肺泡壁的毛細血管受壓，肺組織血液供應減少和營養(yǎng)障礙，亦可引起肺泡壁彈性減退。因此，慢性支氣管炎癥性損傷為引起阻塞性肺氣腫的重要原因。
2.蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調
目前認為體內的某些蛋白水解酶對肺組織具有損傷破壞的作用，而抗蛋白酶對于彈力蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制的效能。蛋白酶和抗蛋白酶維持平衡是保證肺組織正常結構免受破壞的重要因素。
3.遺傳因素
肺氣腫的發(fā)生還與遺傳因素有關。正常人血清中α1-AT是按常染色體隱性基因遺傳的。
二、發(fā)病機制
1、慢性支氣管炎癥性損傷
引起慢性支氣管炎的各種因素如感染、吸煙、大氣污染、職業(yè)性粉塵和有害氣體的長期吸入，以及過敏因素等均可引起支氣管慢性炎癥，使管腔狹窄形成不完全阻塞，使吸氣時氣體容易進入肺泡，而呼氣時由于胸膜腔內壓力增加，支氣管進一步閉合，導致肺泡中殘留氣體過多和肺泡過度充氣。慢性炎癥還可損傷小支氣管壁軟骨組織，使支氣管失去正常的支架作用，和呼氣時支氣管易于陷閉，阻礙氣體排出，導致肺泡內氣體積聚過多，肺泡內壓力升高和過度膨脹。此外，由于肺泡內壓的增高，使肺泡壁的毛細血管受壓，肺組織血液供應減少和營養(yǎng)障礙，亦可引起肺泡壁彈性減退。因此，慢性支氣管炎癥性損傷為引起阻塞性肺氣腫的重要原因。
COPD氣道炎癥的發(fā)生機制為，當機體因吸煙、感染及環(huán)境污染等因素刺激時，單核細胞、巨噬細胞及中性粒細胞等迅速合成并釋放細胞因子，如IL-1、TNF-α、IFN等，這些因子可誘導血管內皮細胞合成黏附分子(ICAM-1，VCAM-1)增加。此外，還可激活白細胞表面的黏附分子(LFA-1，VLA-4，MAC-1等)使其表達上調，并與內皮細胞上相應的黏附分子相互作用，導致白細胞快速黏附，并跨越內皮轉移到炎癥部位參與炎癥反應。同時上述的致病因素，如吸煙、感染等對肺組織的損傷亦可刺激上皮細胞、巨噬細胞產生中性粒細胞趨化因子IL-8、巨噬細胞炎癥蛋白-2(MIP-2)，激活并趨化中性粒細胞在靶部位聚集，從而加重了炎癥反應。此外，活化的中性粒細胞釋放的蛋白分解酶和彈性蛋白酶可使支氣管上皮脫落，纖毛運動減退，黏液分泌亢進，導致黏液潴留和細菌繁殖，使炎癥反復發(fā)作并遷延不愈。
2.蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調
目前認為體內的某些蛋白水解酶對肺組織具有損傷破壞的作用，而抗蛋白酶對于彈力蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制的效能。蛋白酶和抗蛋白酶維持平衡是保證肺組織正常結構免受破壞的重要因素。如抗蛋白酶不足或蛋白酶增加均可導致肺組織結構破壞發(fā)生肺氣腫。
(1)抗蛋白酶：
人體中的抗蛋白酶系統，即蛋白溶解酶的抑制物(protease inhibitor)，其中α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)是活性最強的一種。此外，還有α2-巨球蛋白(α2-M)和抗白細胞蛋白酶(antileukoprotease，ALP)。α1-AT是一種急性相反應蛋白，由肝臟合成，分子量45～56KD，正常血清濃度為1360±176mg/L。在感染等多種炎癥反應中血清α1-AT水平可升高，可抑制多種絲氨酸蛋白酶的活性。α2-M主要亦由肝細胞合成，分子量大，當血管通透性增加時，肺組織中水平始升高，ALP的合成與排泌均在氣道，具有滅活彈性蛋白酶的效能。因此，正常情況下，α1-AT、α2-M及ALP協同發(fā)揮保護肺和氣道，使其不被蛋白酶所破壞。
(2)蛋白酶：
破壞肺組織的蛋白酶其主要來源有二：一來自病原菌的外源性蛋白酶;二來自中性粒細胞和巨噬細胞的內源性蛋白酶，其中以人中性彈性蛋白酶(HNE)最為重要，與肺氣腫發(fā)病也最為密切。HNE為一種絲氨酸蛋白酶，每個中性粒細胞內約含3mg，106個粒細胞在體外能水解0.4mg肺彈性硬蛋白。α1-AT可與HNE呈1∶1結合成不易解離的復合體，使彈性蛋白酶滅活。巨噬細胞彈性蛋白酶則為一種金屬蛋白酶，需有金屬離子存在始能發(fā)揮作用。巨噬細胞中的蛋白酶含量僅相當于中性粒細胞的1/10，它不受α1-AT抑制，反而可使α1-AT水解而失去抗HNE的作用。
當支氣管-肺發(fā)生感染時或紙煙煙霧和其他有害物質長期刺激下，肺泡巨噬細胞和中性粒細胞大量聚集并活化，釋出彈性蛋白酶，當蛋白酶的含量和活性超過了局部肺組織中抗蛋白酶(α1-AT為主)的抑制效能時，彈性硬蛋白則被降解，引起肺組織消融，肺泡間隔毀壞，肺泡腔擴大，小氣道在呼氣時失去了周圍間隔的支持而陷閉。導致了肺氣腫的發(fā)生。
此外，在肺氣腫發(fā)生過程中，中性粒細胞和肺泡巨噬細胞還生成并釋放氧自由基，將α1-AT中具有活性的核心蛋氨酸氧化而形成亞砜，從而使其抗蛋白酶的活性明顯降低。吸煙者的α1-AT活性僅為不吸煙者的60%，因此，吸煙可破壞蛋白酶-抗蛋白酶系統的平衡，促進肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展。
3.遺傳因素
肺氣腫的發(fā)生還與遺傳因素有關。正常人血清中α1-AT是按常染色體隱性基因遺傳的。在遺傳過程中，正常人群絕大多數均由2個M型等位基因組成的純合子，遺傳表現型為PiMM，攜帶者的α1-AT血清濃度正常(>250mg/dl)。由2個Z型等位基因組成的純合子，PiZZ為其表型，其血清α1-AT僅為正常人的10%～15%(<50mg/dl)，攜帶該遺傳表型者為數很少，白種人群中僅約1∶2000(0.05%～0.07%);此外，與α1-AT缺乏有關的純合子，其遺傳表型為PiSS。至于由兩個不同等位基因組合者為雜合子，遺傳表型以PiMZ較多(4%～4.7%)，其次為PiMS(0.5%)和PiSZ(0.08%～0.14%)，其余的雜合子表型則更常見。根據對3724名國人調查表明，α1-AT遺傳表型主要仍為PiMM，未發(fā)現1例PiZZ純合子，其他類型如PiSS以及PiMZ和PiSZ等肺氣腫發(fā)生率亦不高。因此，遺傳性α1-AT缺乏所致的肺氣腫在我國并不重要。
4.病理改變
大體檢查見肺過度膨脹，彈性減退，剖胸后肺臟不能回縮。外觀灰白或蒼白，表面可見多個大小不一的大泡。鏡下見終末細支氣管遠端氣囊腔膨脹，間隔變窄，彈力纖維變細或斷裂。肺泡壁變薄，肺泡孔擴大，肺泡破裂或形成大泡。與細支氣管伴行的肺小血管呈炎癥改變，中膜平滑肌水腫、變性和壞死，管腔狹窄甚至閉塞。因肺泡破裂和炎癥的侵蝕破壞，肺毛細血管床數量及橫斷面積均減少。肺氣腫時細支氣管的病理改變與慢性支氣管炎相同。
依據肺氣腫累及肺小葉的部位，可將阻塞性肺氣腫分為下列3種類型：
(1)小葉中央型肺氣腫：
多見于肺上部，是由于終末細支氣管或一級呼吸性細支氣管因炎癥而致管腔狹窄，其遠端的二級呼吸性細支氣管呈囊性擴張，其特點是囊狀擴張的呼吸性細支氣管位于二級小葉的中央區(qū)。
(2)全小葉型肺氣腫：
呈彌漫性侵犯全肺，但以前下部為多見。是由于呼吸性細支氣管狹窄引起所屬終末肺組織，即肺泡管-肺泡囊及肺泡的擴張，其特點是氣腫囊腔較小，遍布于肺小葉內。
(3)混合型肺氣腫：
在同一肺內存在上述兩型的病理變化。多在小葉中央型的基礎上，并發(fā)小葉周邊區(qū)肺組織膨脹。
