老年人帕金森病一般治療
一、治療
PD的治療可以從3個不同方面來進行，首先治療目的是使病人盡快地恢復功能，延緩病程進展，減輕癥狀，即對癥治療，目采前采用藥物治療。其次是保護性、預防性治療，以二、三級預防為主，重點用康復治療，第3是修復性治療，通過神經細胞移植，提供新的神經細胞，產生較多的多巴胺。
1.常規治療
(1)藥物治療：
歷經多年的臨床實踐，逐漸積累，不斷總結經驗，初步制定了一些用藥原則，但部分內容仍有很大爭議，隨科研水平進展將不斷完善。藥物治療原理是恢復紋狀體DA和ACH兩大遞質系統的平衡，但藥物不能阻止病情發展，需終身服用。原則為：小劑量開始，緩慢遞增，以最小劑量維持，根據年齡、癥狀類型、嚴重程度、禁忌證、價格及經濟承擔能力等選擇治療方案，合理選擇聯合用藥時機。
①抗膽堿能藥物：
對震顫和肌強直有一定效果，對動作遲緩無效，用于以震顫突出且年齡輕病人。常用藥物：
A.苯海索(安坦)1～2mg，3次/d，口服。
B.丙環定(開馬君，Kemadrin)以2.5mg開始，3次/d，口服，逐漸增至日量20～30mg，分3次口服。其他還有賽克立明(環戊丙醇)、比哌立登(安克痙，Akineton)、苯海拉明(Benadryl)、苯扎托品(苯甲托品，Cigentin)等。后二者同時有抗組織胺作用。主要副作用：口干、尿潴留、視物模糊、便秘及排汗障礙。中樞不良反應如記憶力減退、精神錯亂、幻覺，老年人忌用，由于此類藥治療指數差，故建議限制應用。
②金剛烷胺(Amantadine)：
可能增加突觸前的DA的合成與釋放，抑制DA的再攝入。對少動、強直、震顫均有輕度作用。與左旋多巴(L-Dopa)有協同作用，早期病人可單獨或與苯海索合用。起始劑量50mg，2～3次/d，1周后可增至100mg，2～3次/d，一般不宜超過300mg/d，老年人劑量不宜超過200mg/d。缺點為單一治療數月后療效下降。此藥安全，不良反應多較輕，一過性，且為可逆性，其不良反應有踝部水腫，下肢網狀青斑，口干，不寧，神志模糊等，其由腎臟排除，故腎功不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病病人慎用。哺乳期婦女禁用。
③左旋多巴及復方左旋多巴：
左旋多巴(L-Dopa)為DA合成前體，可透過血腦屏障進入腦內，由DA神經元攝取后轉變成DA發揮替代治療作用。左旋多巴制劑在目前仍是緩解癥狀最基本而有效的藥物。對震顫、強直、運動遲緩等均有較好的療效。由于左旋多巴約95%在腦以外脫羧成為DA。0.5%～1%進入腦內。并導致外周胃腸道、心血管系統副作用。為減少副作用，增強療效，目前國內外已先后生產復合左旋多巴。由左旋多巴與外周多巴胺脫羧酶抑制劑(DCI)組成。即提高療效，又使左旋多巴用量減少4/5～3/4。臨床使用的復方左旋多巴有標準片、控釋片、水溶片等不同劑型。常用標準片有左旋多巴/卡比多巴(心寧美)，它是卡比多巴(甲基多巴肼)與左旋多巴的復合制劑，兩種成分比例為1∶10或1∶4，其備劑有10/100，25/100，25/250，其控釋片為50/200。另一種為左旋多巴/芐絲肼(美多巴)，由左旋多巴加苯絲肼組成(25/100)同樣有息寧控釋片(Sinemet CR)和美多巴液體動力平衡系統(Madopar.HBS)。水溶片有彌散型左旋多巴/芐絲肼(美多巴，Madopar Dispersible)
A.用藥時機：目前爭議較大的是何時開始復方左旋多巴治療。由于本藥需長期服用，連續服用2～4年后療效減退，或發生晚期癥狀波動和運動障礙等并發癥，或加速病情進展。部分國內外學者主張組持低劑量、緩慢增量，即"Low”和"Slow”。近年國內專家主張：只要診斷明確，癥狀明顯，工作效率或生活質量受到影響，抗膽堿能制劑效果不佳或無效，即可應用。但注意劑量不易過大。一般應根據病人年齡、工作類型等決定用藥。年輕病人可早期應用其他PD藥物以延長治療過程。因職業需要必須應用左旋多巴時可聯合用藥以減少左旋多巴劑量。年老病人可考慮早期選用左旋多巴。因為發生運動障礙并發癥機會相對較少，且對聯合用藥耐受差。
B.用藥方法：以小劑量開始，視病情需要逐漸增量，以最低有效劑量作為維持量。
a.標準片：左旋多巴常用劑量以62.5mg開始，2～3次/d，視病情每隔2～4天增至125mg，最大不應超過250mg(有報道375～1000mg)，3～4次/d;為減少蛋白競爭作用，以空腹用藥效果好，于餐前1h或餐后2h服藥。長時期、大組病例觀察用藥數年后，即使無嚴重不良反應藥效也衰減，故最好聯合應用受體激動劑。
b.控釋片(Sinemet CR或Madopar125HSB)：其有效藥物血濃度比較穩定延長血漿及腦的半衰期，故作用時間長，有利于控制癥狀波動或不伴有癥狀波動的早期輕癥病人。但生物利用度低，起效慢，日用量較標準化片增加20%～30%。由標準片轉換成控釋片時，應提前服用。長期應用左旋多巴療效衰減，為清除藥物的代謝產物，恢復受體的敏感性，可住院期間，嚴密觀察下停藥7～10天(休假療法)，可降低左旋多巴用量，減少并發癥，對緩解精神癥狀有效。日間低蛋白飲食有助于左旋多巴吸收。
c.水溶片：特點是易在水中溶解，口服吸收快、起效快(10min)，作用時間同標準片。適用于吞咽障礙。清晨運動不能“開”期延遲，下午“關”期延長，劑末肌張力障礙病人。
C.副作用：分周圍型和中樞型兩類。前者為惡心、嘔吐、腹部不適、肝功能損害;心律失常(偶見)，直立性低血壓;尿潴留、尿失禁、血尿、腎功能損害。故有嚴重內臟疾患，前列腺肥大及狹角型青光眼，臨產期孕婦，已知對本藥過敏者，血液病、內分泌疾病慎用，嚴重者禁用。后者有癥狀波動、運動障礙(異動癥)和精神癥狀等。癥狀波動，運動障礙是常見的遠期并發癥，多在用藥4～5年后出現。癥狀波動(motor fluctuation)有3種形式：
療效減退(Wearing-off)或劑末惡化(end of dose delerioration)：指每次用藥的有效作用時的縮短，癥狀隨血液藥物濃度發生規律性波動，文獻報道可由服藥第1年的4h降至第11年的21h，原因是DA受體處左旋多巴血濃度低下有關。可增加每天服藥次數或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，也可加用其他輔助藥物。
“開-關”現象(on-off phenomenon)：指癥狀在突然緩解(“開期”)與加重(“關期”)之間波動，“開期”常伴多動;多見于病情嚴重者。發生機制不詳，可能是DA受體間歇阻滯或分子結構變化所致。與服藥時間、血藥濃度無關。處理困難，可試用DA受體激動劑。文獻報道美國應用Sinemet-CR4獲得好的效果。
僵住(凍結)現象(Freezing Episodes)：運動功能在較短時間內，突然、短暫、完全地被抑制。可因緊張激動等精神因素誘發。是左旋多巴慢性中毒及病情進展的結合產物，可能與藍斑NE神經元變性有關。文獻報道：左旋多巴 脫羧酶抑制劑 蘇3、4-2羥苯基絲氨酸(DOPS)，后者劑量從100mg/d漸增至1200mg/d，可改善凍結現象。運動障礙(dyskinesia)又稱異動癥，可表現為手足徐動、舞蹈、肌張力障礙及肌陣攣，或者其混合，可累及頭面部、四肢、軀干，有時表現為單調刻板的不自主動作。主要有3種形式：①劑峰運動障礙(rink-dose dyskinesia)：表現為改善-運動障礙-改善過程，常出現在血藥濃度高峰期(用藥1～2h)，用藥過量或DA受體超敏有關，減少復方左旋多巴單次劑量可減輕多動現象，晚期病人需同時加用DA受體激動劑;②雙相運動障礙(biphasie dyskinesia)：表現運動障礙-改善-運動障礙過程，在劑峰和劑末均可出現，機制不清，治療困難;可試用DA受體激動劑或增加左旋多巴劑量及服藥次數;③肌張力障礙(dystonia)：常表現為足或小腿痛性肌痙攣，多發生于清晨服藥之前，可在睡前服用復方左旋多巴控程劑或長效DA受體激動劑，或在起床前服用彌散美多巴或標準片;發生于劑末或劑峰的肌張力障礙可對復方左旋多巴劑量做相應增減，精神癥狀表現形式多種多樣，如抑郁、焦慮、錯、幻覺、夢境、欣快、躁動、精神錯亂等，對嚴重精神障礙可加用抗精神病藥物氯氮平等。
④DA受體激動藥：
指對中樞神經系統多巴胺受體直接刺激的藥物。臨床應用最多的是麥角堿類。年輕早期病人可以單獨應用，國外長期觀察結論：單一應用療效不如左旋多巴，最好與其聯合應用。應從小劑量開始漸增劑量至獲得滿意療效而不出現副作用為止。不良反應類似左旋多巴，癥狀波動和運動障礙發生率較高。此類常用藥有溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(硫丙麥角林)、利舒脲(麥角乙脲)、吡貝地爾(泰舒達緩釋片)、阿撲嗎啡(apomorphine)，一批新型DA受體激動藥如卡麥角林(cabergoline)，羅匹尼羅(ropinirole)，普拉克索(pramipexol)已在國外應用。①溴隱亭：能選擇性作用D2受體，有強激動作用，對D1受體有弱拮抗堿作用，開始0.625mg，晨服，每隔3～5天增加0.625mg，分次服6～8周內達到治療效果;通常治療劑量7.5～15mg/d，最大不超過25mg/d;亦有報道該藥可用于老年少動，震顫有效，對左旋多巴治療中出現多動癥，開-關現象，劑末現象等有效，老年5～10mg/d為好，但注意心血管病，活動性潰瘍，精神障礙禁用，大劑量(140mg/d)，長期(10年以上)用藥者可導致胸膜-肺纖維化。②培高利特(硫丙麥角林)對D1、D2受體均有激動作用，半衰期長(平均30h)用量為溴隱亭的1/10，抗PD作用較溴隱亭長，從小劑量(0.025mg/d)開始，漸增量直至最低有效劑量，一般有效劑量0.375～1.5mg/d，最大不超過2.0mg/d。③利舒脲(麥角乙脲)，選擇性作用D2受體，多用于左旋多巴治療出現療效減退，癥狀波動，開-關現象者，一般從0.1mg開始，漸增，可達3～5mg/d。
⑤單胺氧化酶B抑制藥：
司來吉蘭(丙炔苯丙胺)為選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑，與左旋多巴合用能增強左旋多巴的療效，并減少左旋多巴用量的1/4。近年來研究發現，PD神經元損傷與星形膠質細胞的改變有關，在星形細胞內MPTP可轉為MPP MAO-B介導形成，并損害神經元MAO-B抑制劑，能抑制MAO-B，阻斷MPTP向MPP 轉化。同時MAO-B也有抗氧自由基作用，故此藥前景廣泛。國外報道其與維生素E合用(稱DATATOP方案)，能保護神經應用于早期輕病人，并能延緩疾病進展，減輕癥狀，常用量：2.5～5mg，2次/d，宜在早、午口服(晚間服用易引起失眠)。副作用有口干、食欲不振、體位性低血壓等，有潰瘍病慎用。
⑥兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑：
托卡朋(亦稱tasmar答是美)和恩他卡朋(亦稱comtan柯丹)通過抑制L-Dopa在外周的代謝，使血漿L-Dopa濃度保持穩定，并能增加左旋多巴進腦量;托卡朋還能阻止腦內DA降解，使腦內DA含量增加，與左旋多巴合用可增強后者療效，單獨應用無效。有效劑量：100～200mg，3次/d服用。副作用有頭痛、多汗、口干、腹瀉、轉氨酶升高、腹痛等。用藥期間須監測肝功能。
(2)外科治療：
立體定向手術治療PD始于20世紀40年代。于20世紀50～60年代曾廣泛推行。先后進行過皮質運動區、前回后部破壞術、腦立體定向技術電解破壞蒼白球內側部及豆狀襻，丘腦腹外側核毀壞術。但先后遺留肢癱，震顫控制不持久，且雙側震顫危險性大等后果。近年來隨著微電極引導定向技術的發展、利用微電極記錄和分析細胞放電特征。可以精確定位神經元功能，以便消除震顫、肌強直，提高手術安全性。目前常用手術方法有蒼白球、丘腦毀損術及深部腦刺激術(DBS)，以達到降低基底節高抑制性輸出。特別是針對DBS選擇丘腦中間核(VIM)為最佳靶點，采用慢性刺激方法技術安全可靠，并發癥少，療效持久。適應證為藥物治療失效，不能耐受或出現異動癥者，年齡較輕、震顫伴有語言構音障礙者，或藥物性運動障礙者。年輕震顫，強直為主單側者效果較好，術后仍需藥物治療。
2.細胞移植及基因治療
近年來先后出現自體腎上腺髓質及異體胚胎中腦黑質細胞移植到紋狀體的成功例子，可以糾正DA遞質缺乏，改善運動癥狀。但有50%病人癥狀改善，死亡及病殘率為15%，且存在供體來源有限，遠期療效不肯定及免疫排斥等。移植基因過程的細胞或直接用載體介導的基因轉染方法，以及特異性的促多巴胺能神經生長因子是治療PD最有效的方法。目前已克隆出酪氨酸羥化酶基因(THCDNA)，其中已通過反轉錄病毒已將1、2兩型的THCDNA轉染至成纖維細胞或AtT-20細胞，并獲得有酪氨酸羥化酶活性的表達。但此方法處于動物實驗階段，技術不成熟，不能應用臨床。
3.擇優方案
由于PD治療是終身性的，外科治療早期不易被病人及家屬接受，故藥物的選擇尤為重要，同時康復治療伴隨著藥物治療的始終，綜合近年來藥物治療進展，在掌握每種藥物特點前提下，筆者認為從以下3個方面考慮：
(1)早期輕患，以預防病情進展的干擾治療。MAO-B抑制藥 維生素E(DATATOP方案)：司來吉蘭(Selegiline)5mg，1次/d，口服 維生素E100mg，2～3次/d，口服。
(2)早期發病年輕者，無運動遲緩者首選方案。抗膽堿能藥或加金剛烷胺類：①苯海索2mg、3次/d口服，逐漸增至4mg、3次/d口服。②苯海索2mg、2～3次/d口服 金剛烷胺50mg、3次/d口服。
(3)病情進展，上述方案無效可選用低劑量復合L-Dopa DA受體激動劑：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)(卡比多巴10mg、左旋多巴100mg)1片3～4次/d口服 溴隱亭(Bromocriptine)1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。應用3～4年，根據病情可向L-Dopa控釋劑 DA受體激動劑過度以防止運動障礙副作用。例如：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet) CR(卡比多巴與左旋多巴成1∶4比例)1片、2次/d口服或1.5片、2次/d口服;1片、3次/d、口服;上午、中午各1.5片，晚1片口服 溴隱亭1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。
隨著科學不斷發展，基因治療在實驗中獲得成功將是最有前途的治療。
4.康復治療
康復治療作為輔助手段對改善癥狀也可起到一定作用，其方法包括以下10個方面內容。
(1)運動方法：ROM訓練，肌力增強訓練，耐力訓練、平衡訓練、步態訓練、易化技術、關節松動術，運動處方等。
(2)作業療法：①生物機械法;②神經生理學方法。
(3)理療：包括高、中、低頻電刺激治療疼痛，生物反饋等。
(4)傳統療法：針灸、按摩、拳術、氣功等。
(5)語言療法。
(6)康復工程療法。
(7)文體療法。
(8)心理療法。
(9)康復護理。
(10)社會康復。
中樞神經損傷的康復目標是通過物理療法、作業療法為主的綜合措施，最大限度地促進功能障礙恢復，防止廢用和誤用綜合征，減輕后遺癥，充分強化和發揮殘余功能。通過代償和使用輔助工具，以及生活環境的改造等，以爭取達到生活自理，回歸社會。PD病人的康復治療始終隨著疾病的發生、發展。由于每個病人的病情程度及預后影響因素不同，其預后存在很大的差異。
二、預后
帕金森病是進行性變性疾病，所有藥物治療均只能改進患者生活和工作質量，但不能阻止疾病發展，患者最終將喪失生活能力。從癥狀看，以震顫為主者，預后較好，而老年人以少動為主，故其預后較差。其致殘率為：病程1～5年致殘25%，6～9年66%，10～14年80%。引起帕金森病死亡的主要原因為疾病晚期由于少動引起的并發癥，如褥瘡及敗血癥、心衰、肺部感染和泌尿系感染等，它們分別占帕金森病死因的50%、28%、14%和8%。因清晨副交感神經興奮和左旋多巴作用減弱，帕金森病患者多死于清晨。
