胰腺癌應與胃部疾病、黃疸型肝炎、膽石癥、膽囊炎、原發性肝癌、急性胰腺炎、壺腹癌、膽囊癌等病進行鑒別。
1.各種慢性胃部疾病：胃部疾患可有腹部疼痛，但腹痛多與飲食有關，黃疸少見，利用X線鋇餐檢查及纖維胃鏡檢查不難作出鑒別。
2.黃疸型肝炎：初起兩者易混淆，但肝炎有接觸史，經動態觀察，黃疸初起時血清轉氨酶增高，黃疸多在2～3周后逐漸消退，血清堿性磷酸酶多不高。
3.膽石癥、膽囊炎：腹痛呈陣發性絞痛，急性發作時常有發熱和白細胞增高，黃疸多在短期內消退或有波動，無明顯體重減輕。
4.原發性肝癌：常有肝炎或肝硬化病史、血清甲胎蛋白陽性，先有肝腫大，黃疸在后期出現，腹痛不因體位改變而變化，超聲和放射性核素掃描可發現肝占位性病變。
5.急慢性胰腺炎：急性胰腺炎多有暴飲暴食史，病情發作急驟，血白細胞、血尿淀粉酶升高。慢性胰腺炎可以出現胰腺腫塊(假囊腫)和黃疸，酷似胰腺癌，而胰腺深部癌壓迫胰管也可以引起胰腺周圍組織的慢性炎癥。腹部X線平片發現胰腺鈣化點對診斷慢性胰腺炎有幫助但有些病例經各種檢查有時也難鑒別，可在剖腹探查手術中用極細穿刺針作胰腺穿刺活檢，以助鑒別。
6.壺腹周圍癌：壺腹周圍癌比胰頭癌少見，病起多驟然，也有黃疸、消瘦、皮癢、消化道出血等癥狀。而壺腹癌開始為息肉樣突起，癌本身質地軟而有彈性，故引起的黃疸常呈波動性;腹痛不顯著，常并發膽囊炎，反復寒戰、發熱較多見。但兩者鑒別仍較困難，要結合超聲和CT來提高確診率。壺腹癌的切除率在75%以上，術后5年存活率較胰頭癌高。
上述癥狀均需與消化道的其他疾病相鑒別，尤其是慢性胰腺炎，特別是腹痛的鑒別，因為二者均有腹痛及消瘦、乏力等。已有將胰腺的慢性炎癥當作癌癥診斷和治療，也有反過來將癌癥誤診為炎癥，所以要結合其他檢查來鑒別這些癥狀。
在鑒別診斷上，胰腺癌的早期癥狀可與常見的肝膽、胃腸疾病相混淆，如果經對癥治療后癥狀不緩解或逐漸加重者，應針對胰腺癌進一步進行各種檢查，以排除或早期發現胰腺癌。
如出現腹部隱痛或飽脹不適，應與慢性胃炎、慢性膽囊炎、慢性胰腺炎等相鑒別。當出現黃疸時，應首先區別黃疸性質。如B超檢查肝內外膽管無擴張，應查“三抗”及肝功能，排除肝炎可能。如系肝外膽管阻塞時要與膽總管下端結石、膽道良性狹窄、慢性胰腺炎、壺腹癌、膽管癌鑒別，需要時可檢查CT及ERCP，以明確膽道擴張的程度和病變的部位、性質。如出現胰腺區腫塊時，應與腹膜后腫瘤、腎腫瘤、胃癌、胰腺區淋巴結腫大相鑒別。
1.慢性胰腺炎 以緩起的上腹部脹滿不適、消化不良、腹瀉、納差、消瘦等為主要臨床表現的慢性胰腺炎須與胰腺癌鑒別。慢性胰腺炎常呈慢性病程，有反復的急性發作史，腹瀉(或脂肪下痢)較著，而黃疸少見，病情亦不是進行性加重及惡化。如X線腹部平片或B型超聲和CT檢查發現胰腺部位的鈣化點，則有助于慢性胰腺炎的診斷。有時鑒別仍較困難，即使在手術中慢性胰腺炎的胰腺亦可堅硬如石，或呈結節樣改變。若在剖腹探查而鑒別仍有困難時，則需進一步作深部細針穿刺或胰腺活組織檢查加以鑒別。
2.癌和膽總管癌 膽總管、Vater’s壺腹和胰頭三者的解剖位置鄰近，三者發生的癌腫臨床表現十分相似，但在外科手術療效和預后方面存在明顯差異，故鑒別診斷十分必要，但是應該明確指出壺腹周圍癌的發病率遠比胰腺癌少見。表5為胰頭癌、壺腹癌、膽總管癌、膽總管下端結石的鑒別診斷。
