首先需與功能性精神病鑒別，有報道急性病毒性腦炎所致精神障礙誤診為功能性精神病者約占23%，而以精神癥狀為首發者其門診誤診率高達77%。
1.疾病早期 由于言語運動興奮，如興奮躁動、傷人毀物、吵鬧不安、自語、自笑，且有性興奮色彩，易誤診為青春型精神分裂癥。但記憶力、理解力、計算力和判斷力下降，反映出腦器質性損害。由于言語運動性抑制，如少食不食、少語少動，呈木僵或亞木僵狀態，易誤診為緊張型精神分裂癥或反應性精神病，但可出現大小便失禁、多汗和意識障礙，且神經系統體征亦出現較早。有感知覺和思維障礙，如幻視、幻聽、視物變形、牽連觀念、猜疑，易誤診為精神分裂癥妄想型，但有輕度的意識障礙。有一定的精神因素，表現失眠、胸悶、氣憋易誤診為癔癥，但精神因素解除以后，癥狀并無好轉，故可與癔癥區別。
2.在疾病中期 主要為不同程度的意識障礙，意識障礙出現的同時可有發熱，這較易與功能性精神病相鑒別。意識障礙先有興奮躁動，逐漸進入嗜睡、淺昏迷、昏迷或譫妄狀態。意識障礙出現的同時，常開始出現發熱，應與其他感染性精神病及其他腦器質性疾病相鑒別。
3.急性感染中毒性腦病可急性或亞急性地出現精神癥狀。但均有明顯的軀體感染，在體格檢查和細菌免疫學檢查中，能發現感染的各種陽性所見，意識障礙以譫妄狀態更為多見，精神癥狀往往出現在感染之后，而且常隨軀體病的變化而改變。
有腦膜刺激癥狀時，應與各類腦膜炎相鑒別，如化膿性、結核性。化膿性、結核性腦膜炎的腦脊液有明顯的特異性改變，可在腦脊液中查到相應的細菌或結核桿菌。
原發性病毒性腦炎的感染癥狀，發熱及腦脊液的異常，相對地比脫髓鞘腦炎時多見，皮質類固醇的治療效果較好及視覺誘發電位變化，可作為脫髓鞘腦炎的診斷參考。病毒分離、血清及腦脊液的免疫抗體、病理檢查，更有利于確診。
4.與顱內占位性病變的鑒別 頭顱CT檢查可以發現局限性密度增高的陰影。
