一、發(fā)病原因

　　膽管癌的病因至今尚不十分清楚，已發(fā)現(xiàn)與下列因素有關(guān)：

　　1.膽道慢性炎癥、感染因素

長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激是膽管癌發(fā)生的基礎(chǔ)，因?yàn)榕R床上發(fā)現(xiàn)與膽管癌有聯(lián)系的疾病均可導(dǎo)致膽管慢性炎癥。膽汁中某些物質(zhì)(如膽汁酸的代謝產(chǎn)物)長(zhǎng)期對(duì)膽道黏膜的刺激，導(dǎo)致上皮不典型增生。

　　2.膽管、膽囊結(jié)石

20%～57%的膽管癌患者伴有膽結(jié)石，因而認(rèn)為結(jié)石的慢性刺激可能是致癌因素。

　　3.潰瘍性結(jié)腸炎

　有報(bào)道，潰瘍性結(jié)腸炎患者膽管癌發(fā)生率較一般人群高10倍。伴潰瘍性結(jié)腸炎的膽管癌患者發(fā)病年齡較一般者早20～30年，平均為40～45歲，常有長(zhǎng)期的結(jié)腸炎病史，病人門(mén)靜脈系統(tǒng)的慢性菌血癥可能是誘發(fā)膽管癌和PSC的原因，病變多波及全結(jié)腸，潰瘍性結(jié)腸炎致膽道癌可能與慢性門(mén)靜脈菌血癥有關(guān)。

　　4.膽管囊性畸形(先天性膽管擴(kuò)張癥)

先天性膽管囊腫容易癌變已成為共識(shí)，先天性膽管囊腫病人膽管癌的發(fā)病率高達(dá)2.5%～28%，膽管囊性畸形者發(fā)生癌變較正常人早20～30年。盡管75%的膽管囊性畸形在嬰兒期和兒童期出現(xiàn)癥狀，但就膽管癌的發(fā)生來(lái)說(shuō)，有3/4的患者是成年期出現(xiàn)膽管囊性畸形癥狀者。關(guān)于膽管囊性畸形導(dǎo)致膽管癌變的機(jī)制，有人認(rèn)為胰管匯入膽管的開(kāi)口異常高時(shí)，會(huì)使胰液反流入膽管引起膽管上皮惡變。其他可能導(dǎo)致惡變的因素有膽汁淤滯、結(jié)石形成和囊腔內(nèi)慢性炎癥等。

　　5.肝吸蟲(chóng)(中華分支睪吸蟲(chóng))感染

華支睪吸蟲(chóng)感染也被認(rèn)為與膽管癌的發(fā)生有一定聯(lián)系，雖然華支睪吸蟲(chóng)多寄生于肝內(nèi)膽管，但也可寄生在肝外膽管，蟲(chóng)體本身及代謝產(chǎn)物對(duì)膽管黏膜上皮長(zhǎng)期刺激，引起膽管黏膜增生，產(chǎn)生瘤樣改變、癌變。

　　6.膽道手術(shù)史

膽管癌可發(fā)生在手術(shù)多年之后，可發(fā)生在不含結(jié)石的膽管，主要是慢性膽道感染導(dǎo)致上皮間變，常是在膽道內(nèi)引流術(shù)后。

　　7.放射性二氧化釷

與釷有接觸史的患者中，膽管癌的發(fā)病年齡較無(wú)釷接觸史者早10年，其平均潛伏期為35年(接觸釷后)，且較多發(fā)生在肝內(nèi)膽管樹(shù)的末梢。

　　8.硬化性膽管炎惡變

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)病人患膽管癌的機(jī)會(huì)也高于一般人群，PSC亦與潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)。

　　9.乙型肝炎病毒感染

國(guó)內(nèi)部分膽管癌病人伴有乙型肝炎病毒感染，二者之間是否有聯(lián)系尚待進(jìn)一步闡明。

　　10.K-ras基因突變

近年來(lái)分子生物學(xué)研究表明，膽管癌K-ras基因12密碼子突變率達(dá)77.4%，說(shuō)明K-ras基因突變?cè)谀懝馨┑陌l(fā)生中可能起比較重要的作用。

　　此外，可能與胰液反流、膽汁淤滯、結(jié)石形成、膽管良性腫瘤惡變、肝臟干細(xì)胞的腫瘤樣分化有關(guān)。均可造成對(duì)膽管黏膜的慢性炎癥刺激，進(jìn)而誘發(fā)膽管癌。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　膽管癌可發(fā)生在肝外膽管的各個(gè)部位，其中以近段膽管(肝門(mén)部膽管)最多見(jiàn)，約占58%;中遠(yuǎn)段膽管分別占13%和18%(圖1)，發(fā)生在膽囊管者占4%，另有7%為彌漫發(fā)生。

　　1.病理特征

　　(1)肉眼形態(tài)學(xué)分類：

根據(jù)腫瘤的大體形態(tài)可將膽管癌分為乳頭狀型、硬化型、結(jié)節(jié)型和彌漫浸潤(rùn)型4種類型。其中以浸潤(rùn)型較多見(jiàn)，其次為結(jié)節(jié)型，而乳頭型較少見(jiàn)。膽管癌一般較少形成腫塊，而多為管壁浸潤(rùn)、增厚、管腔閉塞;癌組織易向周?chē)M織浸潤(rùn)，常侵犯神經(jīng)和肝臟;病人常并發(fā)肝內(nèi)和膽道感染而致死。

　　①乳頭狀癌：

大體形態(tài)呈乳頭狀的灰白色或粉紅色易碎組織，常為管內(nèi)多發(fā)病灶，向表面生長(zhǎng)，形成大小不等的乳頭狀結(jié)構(gòu)，排列整齊，癌細(xì)胞間可有正常組織。好發(fā)于下段膽管，易引起膽管的不完全阻塞。此型腫瘤主要沿膽管黏膜向上浸潤(rùn)，一般不向膽管周?chē)M織、血管、神經(jīng)淋巴間隙及肝組織浸潤(rùn)。手術(shù)切除成功率高，預(yù)后良好。

　　②硬化型癌：

表現(xiàn)為灰白色的環(huán)狀硬結(jié)，常沿膽管黏膜下層浸潤(rùn)，使膽管壁增厚、大量纖維組織增生，并向管外浸潤(rùn)形成纖維性硬塊;伴部分膽管完全閉塞，病變膽管伴潰瘍，慢性炎癥，以及不典型增生存在。好發(fā)于肝門(mén)部膽管，是肝門(mén)部膽管癌中最常見(jiàn)的類型。硬化型癌細(xì)胞分化良好，常散在分布于大量的纖維結(jié)締組織中，容易與硬化性膽管炎、膽管壁慢性炎癥所致的瘢痕化、纖維組織增生相混淆，有時(shí)甚至在手術(shù)中冷凍組織病理切片檢查亦難以作出正確診斷。硬化型癌有明顯的沿膽管壁向上浸潤(rùn)、向膽管周?chē)M織和肝實(shí)質(zhì)侵犯的傾向，故根治性手術(shù)切除時(shí)常需切除肝葉。盡管如此，手術(shù)切緣還經(jīng)常殘留癌組織，達(dá)不到真正的根治性切除，預(yù)后較差。

　　③結(jié)節(jié)型癌：

腫塊形成一個(gè)突向膽管遠(yuǎn)方的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)基底部和膽管壁相連續(xù)，其膽管內(nèi)表面常不規(guī)則。瘤體一般較小，基底寬、表面不規(guī)則。此型腫瘤常沿膽管黏膜浸潤(rùn)，向膽管周?chē)M織和血管浸潤(rùn)程度較硬化型輕，手術(shù)切除率較高，預(yù)后較好。

　　④彌漫浸潤(rùn)型癌：

較少見(jiàn)，約占膽管癌的7%。癌組織沿膽管壁廣泛浸潤(rùn)肝內(nèi)、外膽管，管壁增厚、管腔狹窄，管周結(jié)締組織明顯炎癥反應(yīng)，難以確定癌原始發(fā)生的膽管部位，一般無(wú)法手術(shù)切除，預(yù)后差。

　　(2)組織學(xué)分類：

95%以上的膽管癌為腺癌，少數(shù)為鱗狀上皮癌、黏液癌，囊腺癌等，在原發(fā)性肝外膽管癌中，以膽總管癌最多見(jiàn)，33%～40%;其次為肝總管癌，30%～32%;肝總管分叉處，為20%;膽囊管4%。

　　肝外膽管癌組織學(xué)缺乏統(tǒng)一的分類，常用的是按癌細(xì)胞類型分化程度和生長(zhǎng)方式分為6型：①乳頭狀腺癌;②高分化腺癌;③低分化腺癌;④未分化癌;⑤印戒細(xì)胞癌;⑥鱗狀細(xì)胞癌等，以腺癌多見(jiàn)。分型研究報(bào)告各家不盡一致，但最常見(jiàn)的組織學(xué)類型仍為乳頭狀腺癌、高分化腺癌，占90%以上，少數(shù)為低分化腺癌與黏液腺癌，也有罕見(jiàn)的膽總管平滑肌肉瘤的報(bào)告等。

　　2.轉(zhuǎn)移途徑

約71.4%的膽管癌有直接浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，其中33.3%波及肝臟，33.3%波及所屬淋巴結(jié)，17.5%為腹膜播散。由于膽管周?chē)醒堋⒘馨凸芫W(wǎng)和神經(jīng)叢包繞，膽管癌細(xì)胞可通過(guò)多通道沿膽管周?chē)蚋蝺?nèi)或肝外擴(kuò)散、滯留、生長(zhǎng)和繁殖。膽管癌的轉(zhuǎn)移包括淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、神經(jīng)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等，通過(guò)以上多種方式可轉(zhuǎn)移至其他許多臟器。肝門(mén)部膽管癌細(xì)胞可經(jīng)多通道沿膽管周?chē)馨汀⒀芎蜕窠?jīng)周?chē)g隙，向肝內(nèi)方向及十二指腸韌帶內(nèi)擴(kuò)散和蔓延，但較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　(1)淋巴轉(zhuǎn)移：

較常見(jiàn)。常轉(zhuǎn)移至肝門(mén)部和胰周淋巴結(jié)，較少發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴轉(zhuǎn)移，以上段膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。膽管在肝內(nèi)與門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈的分支包繞在Glisson鞘內(nèi)，其中尚有豐富的神經(jīng)纖維和淋巴。Glisson鞘外延至肝十二指腸韌帶，其內(nèi)存在更豐富的神經(jīng)纖維、淋巴管、淋巴結(jié)及疏松結(jié)締組織，而且膽管本身有豐富的黏膜下血管和淋巴管管網(wǎng)。近年來(lái)隨著高位膽管癌切除術(shù)的發(fā)展，肝門(mén)的淋巴結(jié)引流得到重視。有人在27例肝門(mén)部淋巴結(jié)的解剖中，證明肝橫溝后方門(mén)靜脈之后存在淋巴結(jié)，粗大的引流淋巴管伴隨著門(mén)靜脈，且在膽囊淋巴結(jié)、膽總管淋巴結(jié)與肝動(dòng)脈淋巴結(jié)之間有粗大的淋巴管相通。

　　淋巴轉(zhuǎn)移為膽管癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，并且很早期就可能發(fā)生。有報(bào)道僅病理檢驗(yàn)限于黏膜內(nèi)的早期膽管癌便發(fā)生了區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。膽管癌的淋巴結(jié)分組有：①膽囊管淋巴結(jié);②膽總管周?chē)馨徒Y(jié);③小網(wǎng)膜孔淋巴結(jié);④胰十二指腸前、后淋巴結(jié);⑤胰十二指腸后上淋巴結(jié);⑥門(mén)靜脈后淋巴結(jié);⑦腹腔動(dòng)脈旁淋巴結(jié);⑧肝固有動(dòng)脈淋巴結(jié);⑨肝總動(dòng)脈旁前、后組淋巴結(jié);⑩腸系膜上動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，又分為腸系膜上動(dòng)脈、胰十二指腸下動(dòng)脈和結(jié)腸中動(dòng)脈根部以及第一支空腸動(dòng)脈根部4組淋巴結(jié)。總體看來(lái)，肝門(mén)部膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是沿肝動(dòng)脈途徑為主;中段膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移廣泛，除了侵犯胰后淋巴結(jié)外，還可累及腸系膜上動(dòng)脈和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié);遠(yuǎn)段膽管癌，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)多限于胰頭周?chē)?/p>

　　(2)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移：

較為常見(jiàn)。膽管癌細(xì)胞沿膽管壁向上下及周?chē)苯咏?rùn)是膽管癌轉(zhuǎn)移的主要特征之一。上部膽管癌向鄰近膽管的肝臟浸潤(rùn)，中部膽管癌向肝固有動(dòng)脈和門(mén)靜脈浸潤(rùn)，下部膽管癌向胰腺浸潤(rùn)。癌細(xì)胞多在膽管壁內(nèi)彌漫性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，且與膽管及周?chē)Y(jié)締組織增生并存，使膽管癌浸潤(rùn)范圍難以辨認(rèn)，為手術(shù)中判斷切除范圍帶來(lái)困難。此外，直接浸潤(rùn)的結(jié)果也導(dǎo)致膽管周?chē)匾呐徑Y(jié)構(gòu)如大血管、肝臟受侵，使手術(shù)切除范圍受限而難以達(dá)到根治性切除，而癌組織殘留是導(dǎo)致術(shù)后很快復(fù)發(fā)的主要原因之一。肝轉(zhuǎn)移是上部膽管癌的主要轉(zhuǎn)移方式，腹膜播散較少見(jiàn)。

　　(3)血行轉(zhuǎn)移：

可達(dá)全身，最常見(jiàn)為肺，達(dá)10%～25%。病理學(xué)研究表明，膽管癌標(biāo)本中及周?chē)l(fā)現(xiàn)血管受侵者達(dá)58.3%～77.5%，說(shuō)明侵犯血管是膽管癌細(xì)胞常見(jiàn)的生物學(xué)現(xiàn)象。膽管癌腫瘤血管密度與癌腫的轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯相關(guān)，且隨著腫瘤血管密度的增加而轉(zhuǎn)移發(fā)生率也升高，提示腫瘤血管生成在膽管癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。臨床觀察到膽管癌常常發(fā)生淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，事實(shí)上腫瘤血管生成和血管侵犯與淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，在膽管癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移發(fā)生過(guò)程中，腫瘤血管生成和血管侵犯是基本的環(huán)節(jié)。

　　(4)沿神經(jīng)蔓延：

神經(jīng)侵犯發(fā)生率可達(dá)33.3%～83.4%，故臨床上以黃疸和疼痛為多見(jiàn)癥狀。支配肝外膽道的迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)在肝十二指腸韌帶上組成肝前神經(jīng)叢和肝后神經(jīng)叢。包繞神經(jīng)纖維有一外膜完整、連續(xù)的間隙，稱為神經(jīng)周?chē)g隙(perineural space)。以往多認(rèn)為，神經(jīng)周?chē)g隙是淋巴系統(tǒng)的組成部分，但后來(lái)通過(guò)光鏡和電鏡觀察證明，神經(jīng)周?chē)g隙是一個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)，與淋巴系統(tǒng)無(wú)任何關(guān)系，腫瘤細(xì)胞通過(guò)神經(jīng)周?chē)g隙可向近端或遠(yuǎn)端方向轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計(jì)表明，神經(jīng)周?chē)g隙癌細(xì)胞浸潤(rùn)與肝及肝十二指腸韌帶結(jié)締組織轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，提示某些病例肝臟、肝十二指腸韌帶及周?chē)Y(jié)締組織的癌轉(zhuǎn)移可能是通過(guò)神經(jīng)周?chē)g隙癌細(xì)胞擴(kuò)散而實(shí)現(xiàn)的。因此，神經(jīng)周?chē)g隙浸潤(rùn)應(yīng)當(dāng)是判斷膽管癌預(yù)后的重要因素。

　　3.膽管癌的臨床病理分期

目前臨床上多使用國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)衡量病情、確定治療策略和評(píng)估預(yù)后是一個(gè)重要參考(表2)。

　　Bismuth-Corlette根據(jù)病變發(fā)生的部位，將肝門(mén)部膽管癌分為如下5型(圖2)，現(xiàn)為國(guó)內(nèi)外臨床廣泛使用：

　　Ⅰ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯匯合部;

　　Ⅱ型：腫瘤位于左右肝管匯合部，未侵犯左、右肝管;

　　Ⅲ型：腫瘤位于匯合部膽管并已侵犯右肝管(Ⅲa)或侵犯左肝管(Ⅲb);

　　Ⅳ型：腫瘤已侵犯左右雙側(cè)肝管。

　　在此基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)學(xué)者又將Ⅳ型分為Ⅳa及Ⅳb型。