髓細胞白血病疾病病因
一.急性髓細胞白血病：
1.化學物質
長期密切接觸有機溶劑者發生AML的危險升高，中國一組流行病學調查顯示，生產苯工廠的職工發生白血病的危險是普通人群的5～6倍，自接觸至發病，即潛伏期，平均為11.4年。連續吸入高濃度苯的實驗小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠發生AML。
吸煙者患白血病的危險是普通人群的2～3倍。煙草中含苯烏拉坦亞硝胺，還有放射性物質吸煙每天超過40支者發生AML后發現有5號或7號染色體異常。
較長期應用烷化劑或鬼臼毒素類的腫瘤和非腫瘤病人發生白血病的危險較正常人群高出250倍以上。國內銀屑病患者應用乙雙嗎啉、乙亞胺等細胞毒藥物1～7年(平均30個月)后，發生白血病的病例已超過200例且大多為AML
2.電離輻射
電離輻射誘發白血病已獲證實。1984年中國26個省、市、自治區調查30年內從事臨床X線工作者2萬余人，白血病的標化發生率是對照組的3.5倍，AML占34.4%。接受X線治療的強直性脊柱炎患者，其白血病發生率為同年齡組的9.5倍。日本遭原子彈爆炸輻射影響的人群白血病發生率為正常人群的4～40倍，且和受輻射的劑量成線性關系。上述受輻射人群發生白血病共766例，其中48%為AML多種實體瘤放療后發生白血病的危險增加2倍。
3.遺傳
遺傳已被證明是白血病發病的重要危險因素之一，單卵雙胎之一發生白血病后，其同胞在一年內發生白血病的機會是正常人群的5倍。白血病高危家族中有較高的白血病發生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色體異常的遺傳病，如Down綜合征、Fanconi貧血、Bloom綜合征、神經纖維瘤病等的白血病發生率遠高于正常人群。
二.慢性髓細胞白血病：
某些獲得性疾病可轉化為AML，最常見的是骨髓異常增生綜合征(MDS)轉化為AML以往曾將 轉化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉化的白血病絕大多數為AML其他如真性紅細胞增多癥、原發性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程后期均有轉化為 AML的可能，少數不典型的再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥也可轉化為AML。
離子輻射可以使CML發生率增高，在廣島和長畸原子彈爆炸后幸存者、接受脊椎放療的強直性脊椎炎患者和接受放療的宮頸癌患者中CML發病率與其他人群相比明顯增高。長期接觸苯和接受化療的 各種腫瘤患者可導致CML發生，提示某些化學物質亦與CML發關CML患者HLA抗原CW3和CW4頻率增高表明其可能是CML的易感基因盡管有家族性 CML的報道，但CML家族性聚集非常罕見，此外單合子雙胞胎的其他成員CML發病無增高趨勢，CML患者的父母及子女均無CML特征性Ph染色體說明 CML是一種獲得性白血病，與遺傳因素無關。
三.發病機制：
1.染色體異常
AML的染色體異常，像急性淋巴細胞白 血病一樣，可分為2大類：①染色體結構異常，如染色體結構中某一部分缺失(del)、重復(dup)、倒位(inv)，或兩個染色體中的某一結構(基因) 斷裂相互易位(t)形成融合基因;②染色體數量的改變，如某一染色體的長臂或短臂缺失(-p-q)或增加( p， q)。現將AML中已知的染色體異常在 AML的發生率，以及見于哪種AML列于表1及表2。
2.染色體及基因異常與AML分子發病機制的聯系
大多數AML是由于獲得性造血干細胞或祖細胞的基因突變所致，只有極少數是遺傳或家族性的造血干、祖細胞基因突變，多數原因不明。已知的原因有放射線接觸，某些化學物質的作用，尤其是化療藥物如烷化劑，拓撲異構酶Ⅱ抑制劑(如足葉乙甙)等。由于治療所引起的AML稱為t-AML近年來報道增多。少數AML的發病機制是由于基因突變加快DNA修復缺陷、DNA復制錯誤所致。
基因的突變可表現為染色體的異常，如表1及表2所列的染色體異常，后者的本質是基因組的某一核苷酸序列發生斷裂或突變。
(1)融合基因：
在表1中所列舉的染色體異常及其累及的基因中，與AML發病機制研究得較多和了解得比較清楚的基因及其融合基因有以下3種。
①第11號染色體的q23：
累及的基因名為MLL(髓-淋白血病基因)MLL正常表達于脾、 肝、肺、心腦、T及B淋巴細胞。由于它與果蠅的trithorax蛋白有同源性，故又稱為HTRX或HRX基因。通過基因相互易位而與MLL融合的基因不 下30個。正常時MLL是一種轉錄因子。在AML中，MLL與其配對的基因融合有的已經克隆。融合基因使MLL的正常基因轉錄調節發生障礙，可能是引起AML及其表型(常見M4、M5型)特點的機制。
②第21號染色體q22：
的基因名為AML1。AML1正常表達在造血細胞。 它是核心結合蛋白(CBL)的亞單位通過一個名為rhd(runt同源區域)與CBFα形成一種復合物，后者有利于CBF結合在DNA上。AMLl- CBF復合物是一種轉錄因子與共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA結合蛋白LEF-1及其接頭的蛋白ALY一起，形成復合轉錄因 子，調節IL-3、髓過氧化物酶、T細胞受體、GM-CSF受體(CSF-1R)。這些受體通過AML1結合在DNA上，正常時起轉錄激活作用。若與 Groucho或Ear-2蛋白結合，則起轉錄抑制作用在正常情況下，ETO表達于大腦中的某些細胞、CD34 造血祖細胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1與ETO結合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3AN-CoR以及與它們結合的組 蛋白去乙酰化酶(HDAC)，抑制AML1的轉錄激活作用這一AML1-ETO與核抑制物的復合物不僅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功 能，因而擾亂AML-1的轉錄調節作用，這可能是M2b型AML的發病機制。
③維A酸受體α(RARα)及早幼粒細胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
①p53基因：
p53基因定位于人染色體17p13.1，編碼53kD的蛋白。人p53蛋白由 393個氨基酸組成含有4個功能區野生型P53蛋白是核內的一種磷酸化蛋白，作為轉錄因子可與特異的DNA序列相結合，一定的外界刺激如DNA損傷、應激 等可引起胞內p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉錄，抑制細胞周期的進行或誘導凋亡。已知的靶基因至少有7個。p53基因抑癌功能喪失是惡性腫瘤最常見的現象之一。在血液惡性腫瘤中，p53基因失活與CML急變的關系受到重視。最近有研究者發現CML中p53基因的結構和表達異常，等位基因缺失重組，或點突變約見于25%的CML急變患者。
②nm23基因：
nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2兩種亞型，位于人類染色體 17q21.3相距4kb。均含有5個外顯子。兩種亞型位于外顯子-內含子連接區的大部分切割位點是一致的。nm23基因編碼一個17kD蛋白兩種基因亞 型編碼的蛋白質分別與核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase，NDPK)的A、B亞單位相對應，NDPK影響細胞的發育、增殖、分化及運行調節而nm23-H1和nm23-H2的一個等位基因失活可能 導致NDPK A、B亞單位比例的失衡引起細胞活動的改變，促進腫瘤的浸潤及轉移過程。nm23基因在一些腫瘤中表達下降與高轉移潛力有關，在血液病中則作為一種分化抑 制因子基因參與疾病的發生、發展過程。但人們尚未確切闡明nm23基因如何參與白血病的發生。促進白血病細胞的增殖和對細胞分化的調控作用。
③BCL-2：
BCL-2是控制細胞凋亡基因家族中的一員。定位于人類染色體 18q21.3，由3個外顯子組成，編碼229個氨基酸組成的膜蛋白，具有抗凋亡作用， BCL-2可與BAX形成異二聚體BCL-2/BAX比率是影響細胞凋亡的關鍵，若BCL-2表達高，則抑制細胞凋亡，反之若BAX表達高，則促進細胞凋 亡。體外實驗顯示，BCL-2表達增高能使白血病細胞抵抗糖皮質激素、VP-16、柔紅霉素米托蒽醌等藥物所誘導的凋亡同時研究者發現，BCL-2高表達明顯延長白血病細胞生存時間，抑制或阻斷多種因素包括p53、c-myc、化療藥物、撤除生長因子等所觸發的細胞凋亡另外，BCL-2家族與白血病耐藥有關高表達BCL-2的白血病細胞對化療藥物不敏感預后差。
④p16：
p16基因是重要的抑癌基因，位于染色體7p21，編碼16kD蛋白，又名多腫瘤抑 制基因。p16蛋白抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6，是細胞G1/S期轉換的關鍵調控基因。Hebert等報道p16基因缺失、突變在急性T 淋巴細胞白血病(T-ALL)檢出率最高，達22/24，而在前B細胞白血病p16基因缺失檢出率為11/53。但在AML中批p16基因缺失、結構改變等異常少見，提示在造血系統惡性腫瘤的發生和演變中p16具有不同的作用。
⑤WT-1：
WT-l基因與腎母細胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相關有實驗證實，WT-l是人早期生長反應基因(EGRl)的功能拮抗蛋白WT-l表達限于腎臟和泌尿生殖系統前體細胞，可能通過阻滯ERGl的促增殖作用，間接促進細胞分化而起抑癌作用。WT-l基因與血液系統惡性腫瘤的關系不甚清楚但發現白血病細胞常表達WT-l。
⑥其他基因：
FMS編碼CSFI受體，其突變及等位基因缺失可能在某些白血病的發病中具有重要 作用，如FMS突變在M5型AML中發生率高。ras基因突變在AML中的發生率可達30%抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的發生率為10%～30%左 右。但上述各種單基因異常與AML的發病分子機制之間的關系尚待進一步闡明。
