OA的病因目前尚不清楚，可能與多種因素有關。
1、年齡 OA的患病率隨著年齡增長而增長，這是由于老化的關節軟骨改變了軟骨細胞功能和軟骨性質，軟骨細胞保護和修復組織的能力下降，軟骨細胞本身有絲分裂和合成能力下降，對合成代謝生長因子的反應性降低。另外，年齡的增長還可能伴有肌力的下降及本身感覺敏感性的下降，這些關節保護機制的退行性改變也增加了OA的風險。
2、性別 女性較男性多發，且女性所累及的關節比男性更多，女性手、膝、髖及足OA的患病率和嚴重程度更高，而男性脊柱OA的患病率和嚴重程度更高。女性圍絕經期以后雌激素缺乏與OA有關。
3、遺傳因素 編碼關節軟骨成分的基因突變，往往導致軟骨組織的完整性遭破壞，最終導致關節的退行性病變。維生素D受體基因的多態性使OA相對危險性增加。還有包括IL-1基因簇、鈣調蛋白1基因等也會在OA發病中發揮一定作用。
4、肥胖 肥胖增加了負重關節的負荷，是導致病情加重的重要因素，可能與肥胖并存的脂類、嘌呤和糖類代謝異常有關。
5、關節損傷和過度使用 任何原因引起的關節形狀異常，如關節脫位、髕骨或十字韌帶切除術后、骨壞死及骨折不良復位都可以改變關節負荷的傳送及關節面的負荷分布，使關節面對合不良，關節軟骨面局部負荷和磨損增加，造成OA。文獻報道反復使用拇指且缺乏足夠的休息，以及拇指負擔過大的工作，如理發師、裁縫、清潔工等是第一腕掌關節OA的危險因素，長期的蹲、跪姿勢均可增加膝OA的風險。
6、其他因素 如生物力學異常包括關節面不對稱、發育異常、對線不良、關節不穩等均可增加OA風險。在血色病、褐黃病、痛風性關節炎等患者，分別含有鐵血黃素、馬尿酸聚合物、尿酸鹽晶體在軟骨基質內沉著，直接或者通過增加基質硬度間接損傷軟骨細胞。
總之，OA病因迄今未明，其發生發展可能是多因素作用的結果。
