免疫介導(dǎo)性腎臟病疾病病因

一、病因：

　　抗原必須位于腎臟并激發(fā)局部的免疫炎癥反應(yīng)才能引起免疫介導(dǎo)性腎臟疾病。腎性抗原本來就位于腎臟，是腎臟的蛋白組成成分。非腎性抗原則需一定機(jī)制沉積（植入）于腎臟。

　　腎性抗原以及一些循環(huán)的并沉積于腎臟的非腎性抗原都是抗體結(jié)合的固定靶。通常引起腎臟病的非腎性抗原是在血液中。與其特異性抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物循環(huán)進(jìn)入腎臟。根據(jù)其生物，化學(xué)特性，免疫復(fù)合物在腎臟內(nèi)有特定的定位：腎小球系膜，腎小球基底膜（GBM），GBM內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞，GBM外側(cè)的上皮細(xì)胞。譬如，IgA腎病（Berger病）時(shí)，免疫復(fù)合物包含IgA，由于IgA分子較大，其易定位在系膜區(qū)。細(xì)菌抗原與IgG結(jié)合形成的復(fù)合物，則因其分子較小，傾向于定位在GBM內(nèi)或GBM上皮細(xì)胞側(cè)。

　　一旦定位，抗原和免疫復(fù)合物引起并造成持續(xù)的免疫炎癥性腎損傷，常通過一種或多種的經(jīng)典免疫反應(yīng)。較少見的類型包括有IgE介導(dǎo)的，直接補(bǔ)體激活以及免疫缺陷病（如AIDS，先天性補(bǔ)體成分缺乏癥），損傷類型的組織病理學(xué)損傷取決于免疫反應(yīng)的定位及類型。

　　IgE介導(dǎo)（Ⅰ型，速發(fā)型或超敏反應(yīng)）腎臟病 IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的激發(fā)是由于變應(yīng)原敏感的T細(xì)胞與特異的變應(yīng)原接觸釋放出促變應(yīng)性白介素IL-4，IL-5，它們促進(jìn)IgE的產(chǎn)生并活化肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞。被覆IgE的肥大細(xì)胞，嗜堿性細(xì)胞在變應(yīng)原出現(xiàn)時(shí)釋放血管活性蛋白（如組胺）及趨化因子（如IL-4），引起血管的痙攣，前列腺素的合成，血小板介導(dǎo)的凝血，血栓形成以及纖維蛋白沉著。在幾種腎臟炎癥性疾病中，可有IgE的沉積及嗜酸性細(xì)胞的浸潤(rùn)。特別由使用青霉素（尤其是甲氧苯青霉素）引起的變應(yīng)性小管間質(zhì)性腎臟病的發(fā)生部分歸因于IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。它伴有嗜酸性細(xì)胞增多，腎內(nèi)嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)及IgE沉積，對(duì)皮質(zhì)類固醇治療有效，常常在停用成因性藥物后很快改善。

　　細(xì)胞毒性抗體介導(dǎo)　（Ⅱ型超敏反應(yīng)）性腎臟病抗腎小球基底膜病（Good-pasture病）是該類腎臟病的原型。其腎臟損害是由于針對(duì)GBM中Ⅳ型膠原特異性抗體的線性沉積所致。抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體系統(tǒng)，這是一組具有酶活性，化學(xué)引誘物，結(jié)合及調(diào)節(jié)特性的血漿和膜蛋白。補(bǔ)體可通過C1（經(jīng)典途徑）或C3（替代途徑）激活，形成一種蛋白質(zhì)，稱為膜攻復(fù)合物（MAC），它是由補(bǔ)體成分C5-9組成。MAC對(duì)組織的損傷，直接通過膜通道，也可間接吸引其他炎癥細(xì)胞參與免疫反應(yīng)。如補(bǔ)體片段C5-7將中性粒細(xì)胞吸引到炎癥部位。中性粒細(xì)胞可釋放溶酶體，進(jìn)一步引起組織損傷，并可直接損害及穿透GBM。而且還可生成反應(yīng)性氧類物質(zhì)（即自由基，超氧化物），類二十烷酸，并能與血小板作用激活凝血系統(tǒng)，刺激纖維蛋白沉積。因此，在抗腎小球基底膜病中，細(xì)胞毒抗體沿GBM呈線狀沉積，補(bǔ)體雖然分布較不規(guī)則，有間斷，但也近似線性分布。組織病理學(xué)特點(diǎn)是腎小球結(jié)構(gòu)的壞死性破壞，有纖維蛋白沉積纖維上皮細(xì)胞性新月體形成。

　　抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）也可引起細(xì)胞毒抗體介導(dǎo)的免疫性腎臟病。在Wegener腎小球腎炎和其他血管炎性腎臟病中起著作用。雖然免疫光檢查中無免疫成分的沉積而表現(xiàn)為寡免疫性，最好是將ANCA相關(guān)的腎臟病歸入免疫介導(dǎo)性腎臟病的范疇內(nèi)，因?yàn)锳NCA起了成因作用。盡管存在著不同類型的ANCA，每一類均辨認(rèn)一個(gè)特殊的中性粒細(xì)胞胞漿成分（如髓過氧化物酶，溶酶酶，彈性蛋白酶，蛋白酶3，乳鐵蛋白，組織蛋白酶B，D，G），但大多數(shù)含ANCA的血漿只特異性針對(duì)一種抗原。實(shí)際上，所有C-ANCA只特異地針對(duì)蛋白酶3，而P-ANCA針對(duì)髓過氧化物酶。Wegener肉芽腫是ANCA介導(dǎo)的腎臟疾病的原型，幾乎所有該病病例與ANCA相關(guān)。

　　ANCA生成的始動(dòng)因素尚不知曉，但已認(rèn)為ANCA與中性粒細(xì)胞胞漿抗原的相互作用激活了中性粒細(xì)胞。細(xì)胞表面整合素上調(diào)，吸引中性粒細(xì)胞并使之沿腎臟或在血管炎過程中其他受累器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)。中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附使內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用的配體上調(diào)，有細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1，內(nèi)皮-白細(xì)胞粘附分子-1。這些配體加強(qiáng)了活化的中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合，導(dǎo)致了多種免疫炎癥反應(yīng)，如反應(yīng)性氧類物質(zhì)的生成，溶酶體的脫粒，T細(xì)胞活化并釋放淋巴因子，造成了內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

　　腎小球的血管內(nèi)皮細(xì)胞尤易受損。雖然罕見有免疫球蛋白的沉積，但已提出蛋白酶3的陽電荷或髓過氧化物酶的自身抗原，使ANCA與蛋白酶3或髓過氧化物酶的復(fù)合物能夠沿GBM與內(nèi)皮結(jié)合。ANCA-抗原免疫復(fù)合物沿GBM的種植啟動(dòng)ANCA介導(dǎo)的腎損傷，并將其擴(kuò)大化。臨床Wegener肉芽腫的組織病理學(xué)特點(diǎn)是壞死性急進(jìn)性新月體性腎小球腎炎以及腎與呼吸道T細(xì)胞介導(dǎo)的肉芽腫形成。

　　特發(fā)性的壞死性腎小球腎炎及急進(jìn)性腎小球腎炎（不累及呼吸道），鏡下多動(dòng)脈炎，一種常見腎臟血管炎，累及腎臟或其他器官的小血管，無肉芽腫或免疫球蛋白沉積中，ANCA激活中性粒細(xì)胞也可能是其致病原因。

　　免疫復(fù)合物介導(dǎo) （Ⅲ型超敏反應(yīng)）性腎臟病免疫復(fù)合物定位于系膜，腎小球毛細(xì)血管壁或腎間質(zhì)中，并常能在循環(huán)中被發(fā)現(xiàn)。腎活檢可見抗體與補(bǔ)體在這些部位以"團(tuán)塊狀"沉積。

　　基本機(jī)制可能與動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)相同。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，腸外給予異種蛋白刺激特體產(chǎn)生，它與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，抗原已在腎內(nèi)種植后，或抗原在循環(huán)中，隨后沉積。種植的抗原吸引循環(huán)中的抗體，形成局部免疫復(fù)合物。另外抗體產(chǎn)生增加，循環(huán)免疫復(fù)合物形成，其循環(huán)免疫復(fù)合物的大小增加，易于被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞從循環(huán)中清除或定位在系膜或毛細(xì)血管壁。由于小的免疫復(fù)合物很難沉積下來，而體積大的復(fù)合物又易被網(wǎng)狀內(nèi)皮器官（如肝，脾和淋巴系統(tǒng)）所清除，減少了腎內(nèi)的沉積。在免疫復(fù)合物形成中，各種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)均可起到抗原的作用。例如狼瘡性腎炎中，內(nèi)源性核蛋白就可導(dǎo)致DNA---抗DNA免疫復(fù)合物的形成，在鏈球菌感染后的腎小球腎炎中鏈球菌胞壁抗原可形成免疫復(fù)合物。

　　越來越多的證據(jù)顯示免疫復(fù)合物的種植是通過許多機(jī)制，有些抗原對(duì)GBM有特異親和性。還有些種植的抗原可能是通過循環(huán)到達(dá)腎組織的已改變了的天然抗原或病毒。除了抗原的種類和來源，似有多種因素可影響定位，諸如血管活性物質(zhì)的釋放，增加血管的通透性，免疫復(fù)合物的大小，形狀及抗原與抗體的比例，還有腎小球上皮細(xì)胞上是否存在可激活C3b的受體以及系膜細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞上有IgGFc段的受體存在與否。

　　免疫復(fù)合物沉積于腎小球毛細(xì)血管壁，主要是在上皮下的部位。免疫復(fù)合物的定位及補(bǔ)體的活化是免疫復(fù)合物型急進(jìn)性腎小球腎炎的基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)理。補(bǔ)體的活化刺激各種免疫現(xiàn)象，包括吸引中性粒細(xì)胞并釋放溶酶體，其他淋巴細(xì)胞與細(xì)胞因子的釋放。實(shí)際上所有腎臟病理類型均可被觀察到，包括微小病變，系膜增生性，膜性，膜增生性，系膜毛細(xì)血管性，壞死性以及急進(jìn)性腎小球腎炎。

　　細(xì)胞介導(dǎo)　（Ⅳ型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)）的腎臟病該類的原型是腎移植。在單卵雙胎間的腎移植因移植物抗原與宿主抗原相同，無免疫反應(yīng)誘導(dǎo)。但幾乎所有非單卵雙生移植，移植腎的異己抗原會(huì)觸發(fā)免疫，主要是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。移植腎細(xì)胞內(nèi)的HLA被單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞處理，釋放IL-1，并活化輔助T細(xì)胞。被激活的輔助T細(xì)胞在IL-2的參與下刺激其他T細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞，它能攻擊移植腎上的外來抗原，引起細(xì)胞介導(dǎo)性免疫炎癥。如果宿主被移植腎上的抗原預(yù)先致敏，則移植可激發(fā)超急排異，一種抗體介導(dǎo)對(duì)腎毛細(xì)血管內(nèi)皮的攻擊，導(dǎo)致急性腎缺血，梗死和移植腎喪失。

　　細(xì)胞介導(dǎo)的腎臟病似對(duì)慢性鏈球菌感染后腎小球腎炎（PSGN）的發(fā)病也起了一定作用。因接觸鏈球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴細(xì)胞可與腎小球抗原交叉反應(yīng)，而導(dǎo)致進(jìn)行性細(xì)胞死亡及腎實(shí)質(zhì)的硬化。

　　補(bǔ)體直接介導(dǎo)腎臟病　本病是發(fā)生于顯然不存在抗原或抗體的情況下，在系膜及腎小球毛細(xì)血管壁內(nèi)有C3和備解素的沉積。免疫熒光檢查常不能發(fā)現(xiàn)有補(bǔ)體早期成分及免疫球蛋白。當(dāng)備解素劈開C3，以C3促激活劑，C3促激活劑轉(zhuǎn)化酶及天然的C3作為輔因子，替代途徑即可被激活。上述分子均是正常血清成分時(shí)，替代途徑激活常常是受控制的，故不會(huì)有活化C3的過多沉積。至于替代激活途徑如何發(fā)生紊亂而招致腎內(nèi)C3沉積的確切機(jī)制尚不清楚。在主要與C3沉著相關(guān)的免疫介導(dǎo)性腎臟病患者中，約半數(shù)血清具有一種能直接裂解C3生成活化C3b的蛋白。這種分子C3腎炎因子，是一種分子量為150000的耐熱IgG自身抗體。C3b可沉積在腎小球內(nèi)有吞噬功能的系膜區(qū)，內(nèi)皮下，或沿毛細(xì)血管壁C3b結(jié)合部位，激發(fā)局部免疫炎癥損傷。

　　補(bǔ)體直接激活引起的脊背特點(diǎn)是腎小體內(nèi)細(xì)胞成分的增生及毛細(xì)血壁的增厚。這些改變?cè)谀I活檢中稱為膜增生性腎小球腎炎（MPGN），它可分為Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ型。其中Ⅰ型主要是C3沿毛細(xì)血管壁在內(nèi)皮下沉積，Ⅱ型主要是膜內(nèi)有致密沉積物。Ⅲ型是Ⅰ型和Ⅱ型的混合。

　　HIV　HIV感染可伴發(fā)進(jìn)行性腎臟病。靜脈吸毒是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，但并非每個(gè)患者都有靜脈吸毒史。伴有蛋白尿的急進(jìn)性HIV相關(guān)的局灶節(jié)段性腎小球硬化多見于男性，城市以及靜脈應(yīng)用毒品的黑人，而無蛋白尿切HIV腎病進(jìn)展較慢的情況多發(fā)生在白人，血清陽性的同性戀患者。

　　組織病理學(xué)特征是早期出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化及IgM與C3的局灶性沉積，后期腎活檢組織呈現(xiàn)更為廣泛的整個(gè)腎小球塌陷。腎間質(zhì)常被許多CD8 CD2 的T細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中出現(xiàn)有管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)提示病毒的直接進(jìn)攻或病毒顆粒作為種植的抗原在HIV腎病中導(dǎo)致免疫介導(dǎo)性腎臟病變。此外，HIV患者中免疫復(fù)合物型的腎臟累及可能是由于循環(huán)中的細(xì)菌，病毒或相關(guān)腫瘤免疫復(fù)合體所致，它們啟動(dòng)了免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎臟病變。過度的抗體介導(dǎo)性免疫反應(yīng)也可引起該型腎臟累及的發(fā)生，因?yàn)槎嗫寺「弑虻鞍籽Y在HIV腎病感染中已有報(bào)道。

　　先天性補(bǔ)體成分缺乏癥　可能是由于循環(huán)中自身蛋白處理受損所致，這些缺乏癥與一些罕見的免疫介導(dǎo)性腎臟疾病相關(guān)。已有報(bào)道在H因子缺乏患者一種SLE樣的綜合征以及一種溶血性尿毒癥綜合征有腎皮質(zhì)壞死。其機(jī)制未明。但免疫系統(tǒng)的紊亂，過度或缺乏，都可能是易感因素。