一、發病原因
Alport綜合征是單基因遺傳病，患者是雜合子。現代認為本病遺傳存在異質性，共有3種遺傳方式，即性連鎖顯性遺傳、常染色體顯性遺傳及常染色體隱性遺傳。
1.性連鎖顯性遺傳(sex-linked dominant inheritance)
為本病主要遺傳方式。由于致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關。母病傳子也傳女，子女得病機會均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。如此，家系中女性患者多于男性患者。但病情男重于女，因為女性還有一條正常的同源染色體(雜合子)，而男性卻無(半合子)。
20世紀80年代中后期一些學者開始該致病基因定位探索，一致發現定位于X染色體長臂中段(Xq22)。但是，這是什么基因突變當時并不清楚，直至1990年Myers等才證實這突變基因是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)的基因，即COL4A5。但是，1993年Zhou等又在此Xq22部位上發現了膠原Ⅳα鏈亞單位α6(Ⅳ)的基因CoL4A6，并證實COL4A6突變亦可導致本病。
2.常染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance)
1/7～1/3家系按此方式遺傳。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關。患病父或母親的兒女得病機會相同，均約一半，父病能傳子。患者病情輕重與性別無關，男、女病情嚴重度相似。
在發現本病性連鎖顯性遺傳患者的致病基因定位后，人們一直在探索該遺傳方式患者的致病基因定位。已知膠原Ⅳα鏈其他4個亞單位的基因均在常染色體上：α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)的基因COL4A1及COL4A2定位于染色體13;α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)的基因COL4A3及COL4A4定位于染色體2。是哪一個或哪一些基因突變致成本病發病？直至最近才證實是染色體2上的COL4A3及COL4A4。
3.常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance)
1981年后本病才有此遺傳方式的報道，現已受公認，但如此遺傳的家系畢竟很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現型正常，惟純合子才顯出疾病，故具有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女(父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機會為1/4，成為表現型正常的致病基因攜帶者機會為1/2)。該致病基因在染色體上的定位亦于最近查明，亦為染色體2上的COL4A3及COL4A4。
在本病的遺傳上還常見下列現象：在某些顯性遺傳家系中，存在有本身不表現疾病卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產生與雜合子不全外顯率有關，多見于女性。另外，在顯性遺傳家系中，雖然多數患者腎、耳、眼病變并存，但卻有少數患者僅有腎炎或耳聾，造成疾病表現不一致，這種疾病表現的多樣性與致病基因表現度(expressivity)不同相關。僅表現為腎炎或耳聾患者的子代又可能因致病基因表現度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現。最后，少數患者疾病非遺傳而來，系由基因突變引起，文獻記載，在本病中這類患者占全部患者的15%～18%。
Alport綜合征其臨床表現和過程在同一家系或不同家系之間差別較大，易于誤診和漏診，因此應給予充分重視。
二、發病機制
遺傳性腎炎是一基底膜病，而膠原Ⅳ是構成基底膜的主要成分，因此在討論本病發病機制前，先簡要復習一下現代對膠原Ⅳ結構的認識。
膠原Ⅳ分子由3條α(Ⅳ)肽鏈組成，為三股螺旋結構。除中央螺旋區外，其氨基端為TS區，羧基端為終端膨大的非膠原NC1區。四個膠原Ⅳ分子的氨基端相連，兩個膠原Ⅳ分子的羧基端相接，如此構成網狀，形成基膜的支架。
構成膠原Ⅳ分子的α鏈亞單位原已知5種，即α1(Ⅳ)至α5(Ⅳ)，近年又發現第6種α6(Ⅳ)。其中α1(Ⅳ)、α3(Ⅳ)及α5(Ⅳ)的氨基酸序列相似，而α2(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α6(Ⅳ)的氨基酸序列相似，可分成兩類。由α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)構成經典的膠原Ⅳ分子，而由α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)構成膠原Ⅳ分子的同種型(isoforms)。已知α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)肽鏈廣泛分布于各種基底膜中，而α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α5(Ⅳ)肽鏈僅呈有限的組織分布，主要分布于GBM、前晶狀體膜及視網膜(內耳基底膜因檢查困難而尚未研究)，即本病的主要病變部位。α6(Ⅳ)肽鏈的組織分布尚未完全了解，初步資料顯示它也為有限分布，所以可以推論本病基底膜中變異的膠原Ⅳα鏈應在α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)中。
前文已敘，本病中COL4A3至COL4A6的基因突變均已獲證實。此中對COL4A5的突變形式研究最詳，已報道有點突變、并接突變、缺失、以及插入、重復與缺失復合存在，或重復與倒位復合存在的復雜基因重排等。曾經有人推論基因突變導致酶病，酶的異常使膠原Ⅳ分子合成障礙或分解增速而導致基底膜病，但至今未獲酶病證據，此假說無法成立。現在認為，基因疾病可直接導致膠原Ⅳ異常，因為發生了突變的DNA可在轉錄、翻譯、翻譯后對肽鏈修飾和肽鏈組成膠原Ⅳ的各個環節上發揮致病作用。
前文也已敘述，本病患者的病變GBM缺乏Goodpasture綜合征抗原，現已知該抗原為α3(Ⅳ)肽鏈的NC1區。在本病常染色體顯性或隱性遺傳患者中，有突變的COL4A3基因，從而導致α3(Ⅳ)肽鏈異常，使Goodpasture綜合征抗原缺如，這很容易理解。但是，在本病性連鎖顯性遺傳患者中，COL4A5基因突變如何導致Goodpasture綜合征抗原缺如有人作了多種推測，認為最大的可能性是COL4A6突變后生成變異α5(Ⅳ)肽鏈破壞了成熟膠原Ⅳ的穩定結構，使α3(Ⅳ)肽鏈不能進入此膠原Ⅳ分子，或者迅速從膠原Ⅳ中移出，故導致GBM中α3(Ⅳ)缺如。這解釋是否合理尚需驗證。Reeders于1992年作此解釋時，COL4A6及COL4A4基因突變尚未發現，此兩基因突變又如何導致Goodpasture綜合征抗原缺如目前尚未見解釋。本病發病機制可能有如下幾點：
1.分子生物學
Ⅳ型膠原是基底膜的主要膠原組分。單個Ⅳ型膠原蛋白鏈進入細胞后形成三螺旋分子，然后分泌出細胞，進入胞外基質。在哺乳動物基底膜，至少包含5種遺傳學上不同的Ⅳ型膠原分子。與其他的膠原蛋白相同，前膠原蛋白Ⅳ鏈由一個主要的膠原區和一個羧基末端的非膠原區組成。膠原區含有甘氨酸-X-Y的三聯體重復序列，X和Y代表各種其他氨基酸。Ⅳ型膠原分子三螺旋的形成是從在相關鏈的羧基末端非膠原區形成二硫鍵開始的。將這些鏈折疊成三螺旋結構并向氨基末端進行，這個過程類似于拉上拉鏈。Ⅳ型膠原與間質膠原蛋白在兩方面有重要的不同，這些特性影響了它所能形成的大分子結構。首先，間質膠原蛋白從細胞內分泌后失去了其羧基末端的非膠原區，而Ⅳ型膠原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端區。其次，Ⅳ型膠原蛋白鏈間隔有大量甘氨酸-X-Y重復序列，這樣就增加了三螺旋的彈性。Ⅳ型膠原三螺旋通過分子間不同類型的連接方式形成網狀結構：
(1)末端對末端連接：
即2個Ⅳ型膠原三螺旋的羧基末端相連接。
(2)4個三螺旋在其氨基末端產生共價作用。
(3)側連接：
即一條三螺旋的羧基末端連接在另一條三螺旋的膠原區上。這些相互作用形成了有彈性的、非原纖維的、多邊的支架。已經克隆出6個編碼Ⅳ型膠原的基因，分別編碼α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其鏈的COL4A1及COL4A2的基因位于13號染色體上;編碼α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)鏈的基因COL4A3及COL4A4位于2號染色體上;編碼α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)鏈的基因COL4A5和COL4A6位于X染色體的長臂上;COL4A1和COL4A2、COL4A3和COL4A4、COL4A5和COL4A6分別頭對頭排列，共用一個雙向的啟動子。這些基因有相似之處，每個基因都有約50個外顯子，由基因3′端的幾個外顯子連接于編碼的羧基末端區。編碼羧基末端序列的不同導致了抗原特異性、分子大小和電荷的異質性等特點。
Habib等和DiBona發現Alport綜合征的基底膜羥脯氨酸含量比對照組減少，但基底膜羥脯氨酸含量的減少也是許多非Alport綜合征腎臟疾病進展期的特征。Tina等發現Alport綜合征患者尿中排出羥賴氨酸糖苷增多，這意味著膠原的分解加強，但Schroeder等卻發現Alport綜合征患者與其他小球疾病患者尿中排出的羥賴氨酸糖苷無差別。
Kleppel等報道Alport男性患者的腎小球基底膜缺少Ⅳ型膠原蛋白的α3和α4鏈，后來證明這些鏈的缺乏是由于編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因突變所致。直接和間接證據表明α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)和α5(Ⅳ)鏈在構成腎小球基底膜和其他基底膜時的特殊關系，這些鏈同時分布在胎兒和成人的腎臟、眼、耳蝸和脈絡膜叢的基底膜中，由此可以解釋本綜合征可同時存在眼、耳異常。
α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈只有與α5(Ⅳ)鏈一起才能構成三螺旋，因此COL4A5基因突變阻止了這些鏈構成腎小球基底膜。目前猜想有兩種編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因的突變類型阻止了α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈構成基底膜。任何影響α5(Ⅳ)鏈羧基末端區的突變都能阻止其與α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈的連接，從而阻止三螺旋的形成。改變α5(Ⅳ)膠原區甘氨酸殘基的突變可妨礙正常折疊成三螺旋，從而導致所有鏈的降解(前膠原自殺)。用基因工程的方法培養COL4A5突變細胞或轉基因動物的方法可以證實這種假說。
2.腎損害進展的機制
對于COL4A5通過什么途徑最終導致腎功能衰竭尚不清楚。盡管Alport綜合征的男性在出生時腎小球基底膜即缺乏α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)、α5(Ⅳ)鏈，但許多年后才出現明顯的腎小球濾過和選擇性通透性異常。在組織學水平，從Alport綜合征男性幼兒的腎小球基底膜變薄到成年男性的彌漫性腎小球基底膜增厚和分層，需要相當長的一段時間，這與腎小球濾過和選擇性通透性改變的自然病程是平行的。因此，需要研究在此過程中基底膜的分子組成發生了什么變化、本病腎小球硬化的過程在哪些方面是獨特的、哪些方面與非奧爾波特綜合征的腎小球改變是相似的等等問題。
α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈常出現在系膜和腎小球基底膜的內皮下區。在糖尿病腎病和膜增生性腎小球腎炎的病程中，這些鏈從腎小球基底膜中消失，但仍在增寬的系膜中存在。在奧爾波特綜合征，α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈的分布沒有這樣的變化，這些鏈在整個腎小球基底膜都存在。膠原蛋白Ⅴ和Ⅵ在正常時也只分布在系膜和內皮下的基底膜，而在Alport綜合征時則分布在腎小球基底膜的全層，并隨著腎小球的硬化而積累，但在糖尿病腎病和膜增殖性腎小球腎炎時從腎小球基底膜中消失。在奧爾波特綜合征，腎小球其他基質成分如層黏素的A鏈和B鏈、硫酸肝素、nidogen和蛋白糖苷的分布也不正常。
Melvin等觀察到Alport綜合征男性患者腎小球基底膜中淀粉樣蛋白P缺失。這種物質是腎小球基底膜、系膜和血管壁的正常糖蛋白組分。盡管已知淀粉樣蛋白P能與Ⅳ型膠原蛋白羧基末端非膠原區結合，但其在體內腎小球基底膜上的配體仍未鑒定出來。
尚不清楚這些腎小球基底膜成分的異常是否有功能學上的重要性，但可以肯定COL4A5基因的突變在某些方面改變了某些基底膜成分的生物合成和分泌。
