一、發病原因

　　能引起腎動脈狹窄或栓塞的各種疾病均可導致腎血管性高血壓。常見病因包括：

　　1、在我國占第1位的是多發性大動脈炎

(aorto-arteritis，AA)，可能是一種由感染因素激發的自身免疫性疾病，主要累及動脈中層，外膜及內膜也受侵犯。

　　2、動脈粥樣硬化癥

(atherosclerosis，AS)是全身性疾病，多見50歲以上，常累及腎動脈的起始部，在西方國家AS是最常見病因，占60%～70%。國內發病率有上升趨勢。

　　3、動脈肌纖維性結構發育不良

(fibromuscular dysplasia，FMD)或肌纖維增生不良(fibromuscular hyperplasia)，是胚胎性病毒感染(風疹)或先天性中膜肌細胞發育障礙，表現為動脈內膜或中層中心性或偏心纖維組織增生，病變多位于腎動脈的遠端2/3，常同時有多發狹窄。多見于40歲以下的女性，常伴低血鉀，國內占RVH中的第2位病因，約20%。

　　4、其他原因

如腎移植術后動脈吻合口狹窄、腎動脈損傷、腎動脈瘤、腎內或腎周病因的影響使腎動脈主干或分支狹窄、腎動靜脈瘺(先天或后天性)發生竊血(分流)。以上原因導致腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統激活以及激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統(KKPS)拮抗RAAS系統減弱，同時可能有心房利鈉素的共同作用而引起高血壓。

　　1906年Janeway使狗的一側腎動脈縮窄后產生高血壓持續105天，但未作進一步研究;直到1934年Goldblatt實驗造成腎缺血性高血壓的動物模型后，才重新引起人們的重視，從而奠定了腎血管性高血壓的理論基礎。

　　腎動脈縮窄發生高血壓的機理尚未完全瞭解。一般認為腎血流量的減少導致腎缺是一個促進條件，但有人在狗腎動脈縮窄的前后，用腎血流量直接測定法發現在輕度或中度腎動脈縮窄引起的高血壓時，腎血流量的減少僅為暫時性的。隨著側支循環的建立，腎血流量就可回到正常范圍。有人使動物呼吸少氧的氣體或用靜脈血灌注腎臟也不產生高血壓。因此，腎缺血、缺氧雖是促成腎血管性高血壓的因素，但學有其他的條件存在。

　　有關腎血管性高血壓的發病原理，文獻中有多種論點。目前較為普遍公認的主要有下列三種：

　　1）、腎臟的升壓體系—腎素、血管緊張素、醛固酮體系(renin-angiotensin-aldosterone system)，即RAA體系腎素是一種蛋白水解酶，具有不耐熱和不可透析的特性。腎素本身不是加壓素，必須與肝內產生的α2球蛋白(又稱腎素激活素或高壓素或高壓素原，其中包含一種能被腎素作用的底物)相結合才發生效用。當腎素作用于腎素底物(renin substrate)的分子結構，使在第10及第11亮氨酸連接處斷裂，釋出十肽成為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AⅠ)。血管緊張素Ⅰ亦無升壓作用。當它流徑各臟器血管床時，特別在肺循環被轉化酶在其分子結構第8～9位之間斷裂，釋出八肽，成為血管緊張素Ⅱ(AⅡ)。它是一種強有力的血管收縮劑。近來提出從血管緊張素Ⅱ再由氨基轉肽酶去除第一位氨基酸釋出一種七肽，稱為血管緊張素(AⅢ)。此物刺激醛固酮的分泌作用比血管緊張素Ⅱ強數倍。血管緊張素Ⅱ～Ⅲ的作用：①直接使血管收縮;②經交感神經系統而間接收縮血管;③收縮輸出小動脈而輸入小動脈不收縮，從而增加腎小球壓力，減少鈉排出;④刺激腎上腺皮質分泌醛固酮。血管緊張素Ⅱ和Ⅲ在血循環中的半衰期僅數分鐘，降解后形成小分子的無活性產物氨基酸，二肽、三肽。因此，高血壓的維持還要依靠腎上腺素和醛固酮的作用。

　　腎臟除產生腎素外，也產生高血壓蛋白酶。后者有分解血管緊張素的作用。在正常情況下，兩者保持平衡狀態不引起高血壓。如腎缺血，缺氧時，腎素的分泌增多，從而破壞了正常平衡，產生過多的血管緊張素而引起高血壓。

　　實驗證明，腎臟對醛固酮的分泌能起作用，血管緊張素Ⅱ和Ⅲ均可刺激醛固的分泌。這說明血管緊張素Ⅱ和Ⅲ所產生的高血壓，一方面是使細動脈收縮，增加周圍阻力;另一方面是通過醛固酮分泌的增加，促進鈉和水的潴留，使細胞外液的容量增加，故而形成腎素-血管緊張素-醛固酮體系。

　　Vander(1984)對腎素-血管緊張素-醛固酮體系的作用了全面的闡明。

　　2）、腎臟調節高血壓物質的體系 近期內，許多實驗證明除上述腎素-血管緊張素-醛固酮體系外，尚發現有另一種調節血壓的體系，即激肽釋放酶-激肽-前列腺素體系(kallikreinkinin-prostaglandin system，KKP體系)。

　　腎臟的激肽釋放酶-激肽系統(renal kallikrein-kinin system) 激肽系由肝臟的激肽原受到腎臟產生的激肽釋放酶作用轉變而來。腎臟的激肽釋放酶90%以上分布于皮質，髓質占4.5%和乳頭占4.1%，皮質中腎小球所含激肽的活性酶只占1.5%，而主要生成部位可能在腎小球旁體。激肽釋放酶的活性越高，催化激肽原水解、生成激肽越多。另外，腎臟能分泌激肽水解酶，可以破壞所產生的激肽。

　　目前認為腎激肽有下列作用：

　　①促進小動脈舒張，使外周血管阻力下降;

　　②腎內小動脈舒張，腎血流量增加，改善腎皮質缺血;

　　③促進鈉、水的排出，水的排出比鈉為多，故尿滲壓下降。水、鈉排出增加導致血漿容量減少，使血液紅細胞壓積及血漿總蛋白濃度增加;

　　④由于血管外周圍阻力下降及循環血量減少，可使血壓下降，故有抗高血壓的作用。

　　以上作用主要通過激肽促進前列腺素的生成所引起的，但其中也有一部分是激肽的直接作用。

　　腎臟的前列激素 目前已檢測出的前列腺素有多種，而在腎髓質中可以分離出來的前列腺素三種，即PGE2、PGA2、PGF2α。前列腺素在腎皮質內含量很低，在髓質中以乳頭的含量較高。在腎內PGE2的量較少，主要是PGA2和PGF2α。一般不能在細胞內貯存，一旦合成后即釋放出來，通過腎內循環被運轉到皮質發揮生理效益，另一部分PGE2、PGF2α經腎靜脈進入體循環被肺組織破壞，而PGA2可以在體循環中存在。

　　腎前列腺素的作用：

　　①腎動脈內灌液PGE2可引起局部血管擴張，使腎血流量增加;

　　②前列腺素還可使腎血流重新分配，即使髓質血流下降和使皮內層血流量增加;

　　③PGE2和PGA2可引起腎入球動脈舒張，使近曲小管周圍毛細血管壓力上升，因而使近曲小管對水和鹽的重吸收能力降低。

　　PGA2、PGE2可抑制腎小管細胞膜上的Na -K--ATP酶的活生，使細胞內Na 不易運轉至腎小管周圍液體中，影響了腎小管對鈉和水的重吸收，從而出現利尿作用。PGE2還能抑制抗利尿激素而使尿量增加，促進鈉、鉀、水的排出。腎前列腺素還有拮抗兒茶酚胺的使用，但不能抑制兒茶酚胺的分泌。故激肽-前列腺素體系具有拮抗血管緊張素Ⅱ的不良作用。這是由于血管緊張素促使醛固酮分泌增高，后者可使前列腺素釋放酶的分泌增加，從而加速前列腺素PGA2、PGE2的合成。

　　去腎性高血壓(renoprival hypertension)去腎性高血壓是指腎組織沒有功能所產生的高血壓而言，也可稱為腎缺如性高血壓或腎切除后高血壓。腎臟除有抗高血壓物質外，尚有調節體液、電解質的功能和排出體內升壓因素的作用。臨床所見高血壓病人比正常人排出較多的水和鈉，而水的排出量又相對較多，因而體內鈉的比例反有增高。在另一方面，高血壓的發生，一般見于體內水分增加，失水后可使血壓下降，大量輸液后血壓升高，在尿毒癥高血壓病人中更為明顯。這類病人對鈉和水的潴留較為敏感，動物實驗也證實類似現象。腎組織大量減少可使動物對高鹽飲食很敏感;雙腎切除后高鹽攝入可以引起去腎性高血壓。因此，腎組織完全喪失功能如同雙腎切除一樣，所發生的高血壓顯著與體液和鈉鹽平衡失調有關。此外，體內的升壓物質因去腎后不能排出，積聚而使血壓升高。

　　結合上述三種論點，對臨床所見腎血管性高血壓病例中出現三種類型的周圍血管液腎素值問題可闡明如下。

　　1）.高腎素型高血壓即血管收縮性高血壓。在動物實驗中可以造成這樣一種模型。縮窄一側腎動脈，另一側保持正常。腎動脈狹窄后腎內血供減少和腎內壓降低促使腎素分泌增多，導致血管緊張素升高而產生高血壓。對側健腎因受高血壓的沖擊使其腎素分泌下降。患腎腎素的增設值超過健腎腎素的減少量，結果血漿內腎素值高于正常，形成高腎素型高血壓。在治療上可用抗腎素的藥物。

　　2）.低腎素型高血壓即血容量性高血壓。這種動物實驗模型是縮窄一側腎動物並切除對側腎臟。由于只有孤立病腎，鈉和水排出降低，鈉潴留又使細胞外液量亦即血容量擴張，從而產生高血壓。腎內壓並不低于原有水平，因之腎素分泌也不增加。在血容量增加的條件下，血漿內腎素值則相應地低于正常，形成低腎素型高血壓。在治療上不用抗腎素的藥物，而用利尿排鈉的藥物。

　　3）.正常腎素型高血壓即混合型高血壓。原發性高血壓中常見。這類病變的腎臟兼有排鈉障礙和腎素分泌增加，即一方面血容量增加，一方面小動脈收縮加強，兩者均可導致血壓升高。血壓升高和血容量增加又可抑制腎素分泌，最后達到平衡，即腎素張素、醛固酮的分泌均在正常范圍之內。在治療上需聯合應用利尿排鈉劑和抗腎素的藥物。

　　二、發病機制

　　1.動物實驗研究

1934年Goldblatt等首次對狗實驗研究，采用鉗夾雙側腎動脈引起的高血壓，建立了腎性高血壓的基本模型，鉗夾單側腎動脈僅產生短暫的高血壓，為了建立持久性高血壓模型，后來采用了鉗夾雙側腎動脈或鉗夾一側腎動脈，切除對側腎臟進行實驗研究。Edmunds等認為，羊與大鼠對二腎一夾高血壓具有特殊易感性，為人類腎血管性高血壓的研究，羊與大鼠模型較狗與家兔為好。

　　Robertson等對動物實驗研究，將腎動脈狹窄的病理生理分為3期，第1期常在動物實驗中見到，鉗夾腎動脈后數分鐘血壓即開始升高，與循環中腎素活性(PRA)及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)升高相平行，由于AngⅡ升高所致。當解除鉗夾或切除狹窄腎后，PRA、AngⅡ及血壓均很快恢復正常。若鉗夾腎動脈數天或數周后，則進入第2期，此時血壓持續升高，但循環中的PRA與AngⅡ則無明顯升高，至少高血壓與腎素-血管緊張素系統的作用呈部分分離，但AngⅡ可能仍是重要的發病機制，若解除腎動脈狹窄或腎切除后，高血壓仍可緩解。從少數患者及動物實驗發現，單側腎動脈重度狹窄引起的腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性增高，伴血壓明顯升高，表現為“低血鈉性高血壓綜合征”。若第2期經數月或數年逐漸發展到第3期，此期的血壓仍持續升高，但PRA與AngⅡ不再升高，即使解除腎動脈狹窄或腎切除后高血壓也無改變，說明其發病機制與腎素系統無關，由于長期高血壓導致健側腎臟受損所致。關于二腎一夾與一腎一夾高血壓模型的區別，前者表現為PRA開始升高，到慢性期則變化不明顯，血漿容量正常，可交換鈉正常，用AngⅡ拮抗藥降壓有效，而在慢性期降壓療效不明顯，解除鉗夾后血壓可降低，鈉排泄減少。后者表現為PRA正常，血漿容量增加，可交換鈉增加，對AngⅡ拮抗藥降壓不明顯，解除鉗夾后血壓可降低，鈉排泄增加。

　　有人實驗研究發現，對二腎一夾犬維持4周處于慢性腎缺血過程，鉗夾腎動脈與非鉗夾腎內，AngⅡ含量均增高，引起腎血流動力學與微血管張力改變，但AngⅡ增高產生的機制不同，鉗夾腎內胃促胰酶活性增高，AngⅠ增高，但ACE活性無改變，用胃促胰酶抑制藥chmostatin可抑制腎內AngⅡ增高，但用西拉普利后未發現腎內AngⅡ有改變;相反，健側腎內，西拉普利可抑制AngⅡ，而chmostatin則無此作用，說明鉗夾腎內AngⅠ通過胃促胰酶的作用轉為AngⅡ，而健側腎內ACE的活性增高，使AngⅠ在ACE作用下轉為AngⅡ。

　　2.血流動力學改變

動物實驗研究為人類腎血管性高血壓的診斷與治療提供了病理生理基礎。對狹窄側腎血流量降低，PRA增高發現，腎血流量降低較PRA升高更密切相關。當腎血漿流量(RPF)<75ml/min時，腎靜脈腎素比值(RVRR)迅速增高，受累側腎素含量增高，但其分布有改變，提示有局部代償作用。Kumura等應用對氨馬尿酸及菊粉對健康人、腎血管性高血壓患者的分腎功能對比研究表明，狹窄側有效腎血漿流量 (ERPF)為(98±8)ml/(min·m2)，腎小球濾過率(GFR)為(24±2)ml/(min·m2)，入球小動脈阻力(RA)為(28500±1900)dyn/(s·cm5)，出球小動脈阻力(RE)為(5800±300)dyn/(s·cm5)，腎小球內壓力(PG)為(57±1)mmHg。健側ERPF為(195±11)ml/(min·m2)，GFR為(48±2)ml/(min·m2)，RA為(10 800±600)dyn/(s·cm5)，RE為(5800±300)dyn/(s·cm5)，PG為(74±1)mmHg。說明狹窄側ERPF，GFR，PG均降低，但RA明顯增加，與平均動脈壓，腎動脈狹窄的程度有關，RA=[(MAP-PG)/ERBF]×1328。狹窄側腎臟受到保護，但健側RA無改變，故全身高血壓可直接傳到腎小球內，導致腎小球內高壓，為狹窄側腎缺血的代償性反應，來維持正常腎功能。

　　3.臨床研究

單側腎動脈狹窄(二腎一夾)為腎素依賴性高血壓，通過球囊導管可準確測定腎灌注壓下降，AngⅡ及腎血管阻力增加，導致壓力-利尿曲線位移，盡管血壓明顯升高，但鈉潴留很少，血容量維持不變。在慢性階段中，狹窄側腎臟繼續分泌腎素，血容量及周圍血管阻力增加，故健側腎臟代償性加強利尿及鈉，水排泄，使血漿容量恢復正常，用ACEI或ARB，介入或手術治療后血壓可恢復正常或改善。當病情發展到第3期，由于長期高血壓及AngⅡ的影響，健側腎小動脈廣泛受損及腎小球硬化，即使切除狹窄側腎臟也不能緩解高血壓。雙側腎動脈狹窄患者與一腎一夾動物模型表現有些不同，并非單純容量依賴性高血壓，往往表現為高腎素與容量性高血壓相繼發生，由于人類雙側腎動脈狹窄并非對稱性發展，兩側腎動脈受累的程度和病程各不相同，故早期表現為腎素依賴性高血壓，逐漸發展為容量依賴性高血壓。

　　伴有腎動脈閉塞的高血壓患者常見蛋白尿，其蛋白尿排泄與高血壓無關，而與腎動脈閉塞及對側腎代償性增大呈正相關，反映PRA及AngⅡ濃度增高，用ACEI或ARB后尿蛋白可減少。

　　4.調節因素的作用

在單側腎血管性高血壓中，心房肽、緩激肽、前列腺素(PG)、一氧化氮水平均升高，來抵消被激活的腎素-血管緊張素系統的作用，為病理生理的代償機制。在狹窄側腎臟中，PGI2和PGE2均在腎內合成，并刺激PRA增高，但PGI2及PGE2增高與腎動脈狹窄的程度有關，輕-中度腎動脈狹窄，腎靜脈與主動脈血漿中，6-keto-I2無改變，但PGE及PRA較健側腎增高，并且靜脈血較動脈血濃度為高，阿司匹林可抑制PGE2合成，抑制PRA釋放及降低高血壓。重度狹窄者，6-keto-PGF12與PGE2較健側腎均增高，似乎促進PRA釋放，并且PGI2也增高，進一步增強并參與PRA釋放。一氧化氮引起平滑肌細胞松弛，具有腎血液靜力學與血管動力學的重要調節作用。一氧化氮合成酶受抑制，則血管張力增高及腎功能障礙。