家族性甲狀腺非髓樣癌疾病病因
一、發病原因
1.遺傳學特點
如果FNMTC作為一種獨立的遺傳性疾病是確實存在的，在現有的大量患者中應該可以發現一些大的家系。患者家系不僅有助于了解本病的遺傳方式，而且對于病因的了解、致病基因的克隆都有莫大的幫助。現有文獻對FNMTC家系的報道不多。1980年Lote等報道了兩個家系，共有11位甲狀腺乳頭狀癌患者。1986年Stoffer等確定了共有22例甲狀腺乳頭狀癌的8個家系。其后，陸續有一些家系的報道。這些報道中大部分家系所涉及患者不多，且多僅累及一或二代。1997年Burgess等報道了兩個家系涉及11例甲狀腺乳頭狀癌。作者認為，其遺傳模式為常染色體顯性遺傳。其中有一個家系25個成員中有7個患甲狀腺乳頭狀癌(其中6個合并甲狀腺腫)，11個患甲狀腺腫。通過對該家系的研究發現染色體2q21區域可能存在FNMTC的致病基因。也有研究發現，FNMTC患者同時患乳腺癌和腎細胞癌的機會增大。
FNMTC中的部分家系屬于一些家族性多器官易患腫瘤疾病，其甲狀腺腫瘤是這些疾病多器官病變的主要部分或組成部分。目前已知與甲狀腺非髓樣腫瘤有關的遺傳性疾病包括：家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)、Cowden病(Cowden disease)、Carney聯合體(Carney complex)、McCune-A1bright綜合征(McCune-Albright syndrome)和Werner綜合征(Werners syndrome)。FNMTC中明確屬于上述已知遺傳病者所占比例很小，大部分的FNMTC的遺傳模式和遺傳基礎仍未清楚。
(1)家族性腺瘤樣息肉病：該病以結腸中出現大量腺瘤樣息肉(通常超過100個)為特征，是一個常染色體顯性遺傳疾病，由定位于染色體5q21的APC基因發生生殖細胞突變所致。1951年，Gardner報道了其結腸外病變，包括顱骨等部位形成骨瘤和多發性表皮囊腫等皮膚病變。后人將合并有大腸外病變的家族性腺瘤樣息肉病稱為“Gardner綜合征”，除上述骨骼和皮膚病變外，常見的大腸外病變還包括牙齒畸形、上消化道息肉或錯構瘤、先天性視網膜色素細胞增生和甲狀腺病變等。實際上，1921年Devic和Bussy就報道了腸道腺瘤樣息肉病的腸外病變，其中就包括一例“甲狀腺腫”。1949年Crail報告了一例合并甲狀腺非髓樣癌的家族性腺瘤樣息肉病。但直到1968年，甲狀腺癌與家族性腺瘤樣息肉病的聯系才廣為接受。1994年Harach等的研究表明，家族性腺瘤樣息肉病相關甲狀腺癌是甲狀腺濾泡細胞腫瘤中的一個獨特類型，其遺傳學基礎與家族性腺瘤樣息肉病和甲狀腺癌都不同，其基因突變的位點有別于后兩者。
家族性腺瘤樣息肉病甲狀腺癌女性多見，約為男性的8倍，多在30歲以內起病。有研究表明，女性家族性腺瘤樣息肉病患者患甲狀腺癌的風險是普通人群的100倍，低于35歲者，更是高達160倍。本病預后良好，甲狀腺癌診斷后，其5年和10年生存率分別為90%和77%。治療失敗常表現位局部復發，通常這些患者多數其原發灶即為多中心性。約1/3的患者表現為甲狀腺多發腫瘤，基本均為女性患者。
(2)Cowden病：也稱“多發性錯構瘤綜合征”，是一種常染色體顯性遺傳病，以1963年Lloyd和Dennis報道的第一例患者的姓名命名該病。該病與位于染色體10q22-23的腫瘤抑制基因PTEN的生殖細胞突變有關。Cowden病合并的甲狀腺結節常為濾泡狀腺瘤、腺瘤樣結節和微腺瘤，也可為甲狀腺濾泡狀癌。臨床觸及的結節常有完整包膜。據文獻報道，2/3的Cowden病患者可合并甲狀腺病變。發病的平均年齡為41歲，女∶男為2.7∶1，惡性腫瘤患者其平均發病年齡較大，腫瘤直徑也較良性腫瘤大，這也從一個側面表明了該病中甲狀腺濾泡狀腺瘤發展為腺癌的過程。
(3)Carney聯合體：也是一種常染色體顯性遺傳病，以皮膚黏膜的色素沉著、藍色痣和其他色素病變為特點，合并有內分泌或非內分泌腫瘤。本病是因位于染色體17q24的蛋白激酶ARl調節亞單位PRKARl基因突變所致的患者可合并甲狀腺病變。患者年齡較輕，表現為甲狀腺多發結節。Stratakis等報道的5例患者，1例為乳頭狀癌，1例為濾泡狀癌，另3例為濾泡狀腺瘤。
(4)McCune-A1bright綜合征：以多發骨纖維性發育不良、皮膚病變和內分泌腺高功能為特征，與GNASl基因突變有關。有報道該綜合征可合并甲狀腺病變，包括自主功能性甲狀腺腺瘤和濾泡狀腺癌。
(5)Werner綜合征：由于位于染色體8p11-21的WRN基因發生生殖細胞突變所致，表現為未成年或成年患者的早衰性改變(雙側白內障、白發、皮膚萎縮等)。該病常合并有上皮腫瘤，包括甲狀腺癌。與普通的甲狀腺癌比較，發病年齡早、性別比例中女性較低、未分化癌所占比例高和濾泡狀癌遠多于乳頭狀癌為其特點。
2.分子遺傳學基礎
除少數合并甲狀腺非髓樣癌的家族性腫瘤綜合征外，對FNMTC的分子遺傳學基礎所知甚少。大家系是定位可能的致病基因的最好樣本。但由于大的家系非常難以獲得，現有的研究多以小家系進行相關研究。至今尚未能發現本病的確切致病基因，但已排除了一些基因致病的可能。Kraimps等通過對一個家系的研究(6例甲狀腺腫和3例甲狀腺乳頭狀癌)發現，腫瘤細胞都表現出一定的嗜酸性改變，且與TCO(thyroid tumor with cell oxyphilia)基因有關，該基因定位于染色體19p13.2。Bevan等的研究發現在22個家系中有一個家系TCO基因與FNMTC相關。由于許多FNMTC同時伴有多發性甲狀腺腫，而家族性非毒性多發性甲狀腺腫與定位于染色體14q區域的一個基因有關，但Bignell等的研究發現家族性非髓樣癌與該基因無關。另一個被排除的基因是RET前癌基因，該基因的重排與散發性甲狀腺乳頭狀癌的發病有關，但與FNMTC無關。雖然家族性腺瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis)常可合并甲狀腺非髓樣癌，但后者與導致家族性腺瘤樣息肉病的基因APC無關。被排除的基因還有MNG1、fPTC、PTEN、TSHR和TRKA。
二、發病機制
FNMTC多為甲狀腺乳頭狀癌，約占90%，其余主要為嗜酸細胞腫瘤。有少數文獻報道，患病家族成員之一所患為甲狀腺未分化癌，而其他成員則患分化性甲狀腺癌，可能提示著腫瘤的進展。病理特點上，FNMTC的病理表現與散發性者相似。但較多累及甲狀腺雙側，呈多灶性改變和細胞嗜酸性變。Uchino等發現，FNMTC腫瘤腺體內播散較散發型多見(家族性40.7%;散發型28.5%)，合并多發性良性甲狀腺腫也較多見。區域淋巴結轉移相對較少，而遠處轉移則較早和較多出現。較特殊的是家族性腺瘤樣息肉病相關甲狀腺癌，多為局限性病變，常有完整包膜，也可有局部侵犯。腫瘤包膜和間質中纖維化明顯。腫瘤細胞表現出一些與傳統甲狀腺癌不同的獨特細胞結構特點：
①由篩狀區域、紡錘形細胞短束、非角質化鱗狀細胞旋渦和硬瘤樣組分構成的獨特生長方式;
②細胞核中沒有“毛玻璃”樣染色質;
③典型甲狀腺乳頭狀癌的“杉樹枝樣”乳頭生長模式極少見。
