萎縮側索硬化疾病病因
一、發病原因
散發性ALS病因至今未明，家族性ALS多為常染色體顯性遺傳。
二、發病機制
確切的發病機制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學說、興奮性氨基酸毒性學說、自身免疫學說和神經營養因子學說。
1.銅鋅超氧歧化酶基因突變學說
研究表明，20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位于人類染色體21q22.1，其突變可致SODl活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱，致自由基過量積聚，細胞損傷。一些散發性的ALS可能也存在2lq22位點的突變。
2.興奮性氨基酸毒性學說
興奮性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。興奮性氨基酸的興奮毒性可能參與LIS的發病。谷氨酸與NMDA受體結合可致鈣內流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質的分解和自由基的生成增加，脂質過氧化過程加強，神經元自行溶解。此外過量鈣還可激活核內切酶，使DNA裂解及核崩解。ALS的病變主要局限在運動神經系統可能與谷氨酸的攝取系統有關。這個攝取系統位于神經膠質細胞及神經細胞的細胞膜，能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉運到細胞內，終止其作用。研究發現ALS的皮質運動細胞、脊髓膠質細胞和脊髓灰質細胞的谷氨酸攝取系統減少。動物實驗研究也顯示小鼠鞘內注射KA及NMDA可致脊髓神經元變性。
3.自身免疫學說
ALS患者腦脊液和血清中抗神經元抗體的增加提示其發病可能與自身免疫有關。如存在于ALS患者血清中的L型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結合，改變其電生理特性，造成神經元損傷。
4.病理改變
顯微鏡下觀察可見脊髓前角細胞減少，伴膠質細胞增生，殘存的前角細胞萎縮。大腦皮質的分層結構完整，錐體細胞減少伴膠質細胞增生。脊髓錐體束有脫髓鞘現象，而運動皮質神經元細胞完好，表明最初的改變產生于神經軸突的遠端，逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細胞，此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運動神經元體征的ALS患者，死后尸檢可見顯著的皮質脊髓束脫髓鞘改變，表明前角細胞功能受累嚴重，掩蓋了上運動神經元損害的體征。還有一些臨床表現典型的ALS，其病理改變類似于多系統變性，即有廣泛的脊髓結構損害，脊髓前角、錐體束、脊髓小腦后束、脊髓后索的神經根間區、Clarke核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經元細胞脫失和膠質細胞增生(Terao，1991)。
采用免疫組織化學染色方法可以在中樞神經系統的不同部位的神經細胞發現異常的泛素陽性包涵體(Arima，1998，Kinoshita etal，1997，張巍，2001)。
這些包涵體包括以下幾種類型：
(1)線團樣包涵體，電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區為嗜酸或兩染性。被一淡染暈區包繞，在HE染色中不易見到。
(2)透明包涵體，為一種顆粒細絲包涵體。細絲直徑為15～20nm，顆粒物質混于細絲間形成小絨球樣致密結構，外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結構包繞。
(3)路易體樣包涵體，為一圓形包涵體，由不規則線樣結構與核糖體樣顆粒組成，中心為無定形物質或顆粒樣電子致密物，這些物質包埋于18nm細絲中，排列緊密或松散，外周有濃染的環，類似路易體。
(4)Bunina小體，是ALS較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分布于脊髓的前角細胞和腦干運動核神經細胞，也可以出現在部分運動神經元病患者的海馬顆粒細胞和錐體細胞、齒狀回、嗅皮質、杏仁核、Onuf核、額顳葉表層小神經元和大錐體細胞胞質中(Arima，1998，Kinoshitaetal，1997)。
